精准医疗“芯”时代 – 微流体技术的大放异彩

什么是微流体技术?

微流体顾名思义就是将流体微小化的技术，通常处理微小容量从微升 (μl) 以至飞升 (femtoliter, fl) 等级，也就是10-15 公升的流道。应用到生化上，如果能把生物或化学反应的流体体积缩小，放入微流体当中，那么理想上便能将一个生化实验室所做的事缩小到一个微流体芯片上，这就是微流体让生技人兴奋的地方。

微流体的发展起源于 1980-1990 年代微机电系统 (Microelectromechanical systems, MEMS) 的发展，结合了半导体、光机电、材料等领域，开始有微帮浦、微阀门、微混合器等微元件产生，而至 1990 年代后期开始有软微影制程 (soft lithography) 技术，可以利用模具快速且大量制造塑料微元件，尤其是 2000 年代初期发明的塑料材料 PDMS，制程简单又便宜，因而在生医领域的应用大放光彩，许多研究者都想把生化反应缩小到一个微流体芯片 (lab-on-a-chip) 上进行。

在 2000 年代后期，微流体技术被应用于次代定序 (next-generation sequencing, NGS) 的芯片，生医领域于是进入后基因体时代，带来大量数据的产生。而在 2010 年之后，微流体技术被拿来做成即时检测 (point-of-care testing, POCT) 系统，让医学检测可以分散到乡野，不必在医学中心做，更成为医学应用的新兴之星。

微流体材料的选择与其应用所需整合的技术领域有关，在一般生化实验室常见的多为塑料，譬如 PDMS、PMMA 等，它们的制程简单，可以透过软微影制程的方式，只要将两种聚合物混合后注入模板当中，在常温或稍烤一下便可以成型，并且可以利用模板大量制造。模板的制作则是仿半导体制程，利用光阻只有在不照光时才会聚合的特性，可以设计各种光罩，制造出微流体所需的结构。如果需要用到光学检测，尤其是萤光的话，则会选择将塑料结合玻璃表面。此外，传统半导体常用的硅晶材料也是热门选择，主要的优点包括制程方便、良率高，而且适合以电信号做检测。近年来，有研究人员发展用滤纸或是竹简来做成微流体检测平台，看中以便宜的材料，能够发展出适用于第三世界地区的检测试片。

微流体能减少试剂量，便宜又方便

微流体的优势在于将检测所需的反应体积缩小，因此做检验时所需的高价试剂的量减少、花费也就降低了。此外，微流体能够精确地处理微小流量的溶液和试剂，包括把溶液从一个空间移到下一个空间、和其他溶液混合、以及加热或是降温等，因此可以取代本来必须在实验室里，由操作员进行的许多动作，例如将试管中的溶液放到不同试管、和其他溶液混合、放入热水槽或是加热降温的机器中，再拿出来等等。当一系列的实验步骤整合到微流体内，一个微流体芯片就可能达成一套实验流程，省去时间和人力。更由于反应微小化，在一片芯片上甚至可以刻制出好几个微流体通道，同时对不同样本进行反应，达到平行处理的好处。这些能用微流体进行的反应，横跨了所有牵涉到处理溶液的步骤，应用层面相当广泛，因此在检验方面，尤其是医疗诊断，便有无限的机会能设计出便宜方便又快速高效能的新产品。

生医应用将大放异彩

根据市场研究与策略顾问公司 Yole Développement 的分析，微流体产业在 2017 年已达到市值 25 亿美元，并预估在 2022 年将成长到 58 亿美元。在检测产业的大厂纷纷已开始根据产品特性，将微流体技术导入特定既有产品线，并以收购的方式，将微流体技术研发能力从小公司处纳入。

在基因体领域，微阵列的发明，使得人类所有的基因表现量可以在一个玻璃芯片上面量测出来，比传统上一次才大约十个基因增加了上千倍。DNA 次代定序技术产生，将原本花了十年耗资十亿美元的人类基因体，缩小到在一个芯片、一千美元可以完成。此外，在一根试管的油里面，可以容纳百万个小水珠，而同时进行 DNA 放大反应，也是基因体分析常用的技术。

在医药领域，研究人员将人类的细胞依序置入塑料制造的微流道内，模拟成人类器官芯片 (organ-on-a-chip)，譬如让人类上皮细胞进入微流道而培养成微血管，再将心肌细胞注入，然后利用微流体控制注入液体的压力，可以用来研究心脏跳动的功能，并利用塑料材料透明的特性，方便观察。这类的器官芯片可以把组织培养的系统加入 3D 结构，和人体内的器官结构更相似，也很适合拿来做药物筛选平台。

在精准医疗领域，首先微流体可以用在基因检测上，在大量的基因中，快速找出受试者是否带有疾病基因，进而提供治疗方针。可以预见在不久的将来，当有人生病的时候，将可以透过由微流体而简单化的检测，快速诊断，再利用微流体提供的细胞培养平台，针对病人受感染的细胞筛选药物，最后得到个人化的医疗。

近年来微流体的应用上，价值增加最快的莫过于即时检测领域，有越来越多方法是只要把血液或是环境中的样品放到芯片上，就可以透过微流体的处理，达到检测目的。这类的检测可以用在慢性病如血糖、感染病如疟疾、或是食品安全等广泛的检测应用。不管是将酵素反应或是 DNA 杂交放到微流体中，都可以达到方便又快速的检测效果。如此简单的检测可以购置于每个糖尿病患家里、带到感染病疫区、或是超级市场，不必再到特定的医检所、食品检验所，因此将对未来人类的生活带来巨大的改变。

文 / 陈映嘉

想和全球微流体专家一对一交流，欢迎参加：