为什么斑马鱼中枢神经受损也能再生?微胶细胞的反应是关键

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创伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)可能造成许多严重后果,这与神经细胞成年后难以再生与修复有关。慕尼黑大学(LMU München)教授 Magdalena Götz 过去透过研究证明,尽管成年哺乳动物大脑中的神经细胞可以再生,但脑损伤患者的年轻神经元却无法融入到现有神经网络中并在大脑两个特定区域之外存活。

这种情况似乎与神经胶质细胞有关。尽管微胶细胞(Microglia)引发炎症、形成疤痕是为了将将受伤部位与健康大脑隔离开来,但长远来看,此举似乎也阻止了新神经元正确融入神经网络。在《Nature Neuroscience》新研究中,慕尼黑大学细胞生物学家 Jovica Ninkovic 透过斑马鱼模型,进一步证明降低微胶细胞反应性对于预防慢性炎症、组织疤痕来提升再生能力的重要性。

斑马鱼中枢神经系统损伤如何愈合

与哺乳动物相比,斑马鱼的中枢神经系统具有惊人的再生能力。受伤时除了相应的反应,斑马鱼的神经干细胞还会产生长寿的神经元,除此之外,中枢神经系统的损伤也只会引起斑马鱼神经胶质细胞的短暂反应,这有助于新生神经细胞整合到组织的损伤区域。

为了找出造成斑马鱼和哺乳动物间这种差异的原因,研究人员在新研究中特别对斑马鱼造成中枢神经系统损伤,来促使微胶组织活化,结果显示除了微胶组织因应损伤活化,病灶处同时也出现了脂肪滴(lipid droplets)和被认为与神经退行性疾​​病有关的 TDP-43 凝聚物(TDP-43 condensates)聚集。

研究人员发现,斑马鱼神经胶质细胞对损伤区域的短暂反应,似乎与颗粒蛋白(Granulin)有着密切关系,在有助去除脂肪滴和 TDP-43 凝聚物之下,颗粒蛋白也让微胶细胞从活化状态转为静止,从而促使伤口无疤痕再生。

相较之下,当实验诱导颗粒蛋白缺乏的斑马鱼进行同样测试时,这些斑马鱼随即表现出与哺乳动物身相似的反应,对于类似损伤的再生能力并不佳。团队因此怀疑,颗粒蛋白在斑马鱼的神经再生中起着重要作用。

微胶细胞活化度与脂滴和 TDP-43 凝聚物累积相关

为了进一步比较人类和斑马鱼的情况差异,研究团队随后也调查了死于脑损伤患者的组织,结果显示,微胶细胞活化的程度与脂滴和 TDP-43 凝聚物的累积也存在相关性,团队因此认为人体组织中相应的信号通路与斑马鱼中的信号通路具可比性。

研究团队认为,从这项斑马鱼研究中能看到在人类身上应用新型治疗方式的潜力,在人类大脑中是哪些信号通路在抑制再生后,科学家就可以开始想办法进行干预,团队计划下一步将在斑马鱼模型中研究已知的小分子化合物(low-molecular-weight compounds),查看是否有适合抑制微胶细胞活化信号通路,来促进神经损伤愈合的选择。

延伸阅读:感染新冠免疫反应过了头?微胶细胞聚集脑干引发发炎

参考资料:
1. Nature Neuroscience, 2022,https://doi.org/10.1038/s41593-022-01199-y
2. https://www.lmu.de/en/newsroom/news-overview/news/key-factors-identified-for-regeneration-of-brain-tissue.html

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