腦內吵翻天！microRNA 現形記

「我有兩顆腦袋，卻只有一顆心。」約翰‧納許 (John Nash) 《The Beautiful Mind, 美麗境界》

約翰‧納許，諾貝爾經濟學得主，其賽局理論被譽為二十世紀影響最深遠的學說之一，在如此聰慧的頭腦下，卻飽受折磨，思覺失調症 (Schizophrenia，台灣原名精神分裂症) 讓他無法區分現實和妄想，進而影響他的研究、生活和社交。此疾病好發於成年早期，症狀逐漸出現後隨時間加劇，腦內分子不正常的活動引起妄想、幻聽、幻覺等嚴重地干擾患者，使患者產生一些社會問題，諸如：長期失業、貧窮和無家可歸。於 2017 年，全球估計將有 17,000 人死於與思覺失調症有關或由其引起的行為。

原來，兇手就是你 !

有關於思覺失調症相關的治療法，除了積極的社會治療，包括：安排諮詢、工作培訓和社會康復等，亦使用典型及非典型抗精神藥物來改善病情，但效果目前因人而異。隨著近代科學家對腦部構造及活動的了解日增月益，他們試圖找出深藏在「腦中噪音」的靜音按鈕，一鍵消除腦內不時的嘈雜，也協助患者劃清現實與幻覺間的界線。

然而，經由現代醫學證實，引起腦內噪音的原因並非一開始所想的 DNA，甚至也不是我們熟知的 RNA，而是這十年間興起的 microRNA ( 簡寫為 miRNA ) 才是幕後的真兇。miRNA 和可以轉錄出蛋白質的長片段 RNA 不同，它是一種單股、長約 19-25 個核甘酸的小分子，在生物體內經由自我活化後，結合上互補的核酸序列其變成雙股後使基因靜默，藉此調節蛋白質的轉錄量。腦內 miRNA 的失衡會干擾腦部的神經元迴路傳導，影響化學和電流傳遞，造成資訊接收異常，使患者的思維清晰度下降、言語紊亂、社交退縮以及失去行動力和判斷力。

miRNA 示意圖，來源：Wiki

目前腦內已知的 miRNAs 約略 2000 多種，其中有多種和思覺失調症相關。舉例來說，2016 年 Salk Institute 的 Dr. Han 團隊發現，神經前驅細胞 (neural progenitor cells) 的前驅細胞 (precursors) 在成熟化的過程中，多種 miRNA 的量會發生改變，其中又以 miR-19 變動的幅度最大；而在幹細胞分化 (differentiate) 成神經元時，此分子的量也會劇烈變動。miR-19 的功能為導引神經元於腦部特定位置新生，在多種癌症包括肺癌、乳癌、前列腺癌以及 B 細胞淋巴癌已有研究，但在近年來才發現它在腦內的扮演的角色也舉足輕重。

科學家還發現，在思覺失調症的患者腦中 miR-19 會失去導引細胞新生的功能。為了更進一步證實 miR-19 和思覺失調症相關，並研究其在腦中的功能和分子途徑，他們從思覺失調患者身上取下一些皮膚細胞，重塑 (reprogramming) 後使之分化成為神經前驅細胞，從中觀察到這些細胞內的 miR-19 和其下游分子 Rapgef2 (Rap Guanine Nucleotide Exchange Factor 2) 量遠低於正常細胞。證實了 miR-19 確實和思覺失調症有密不可分的關連。

由於 miR-19 已被證實和多種癌症相關，科學家已針對這個分子開發一系列的阻斷式抗癌藥物；然根據根據此一研究，Dr. Han 除了強調這些開發中的抗癌新藥需多方考量對人整體的影響，也樂觀的表示另一種可能，「這個研究結果告訴我們，研發或使用這類癌症藥物，要特別注意藥物對腦部的影響。不過反過來說，也可以表示這些也有潛力發展成精神疾病療法。」

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miRNA 可望發展抗精神病藥物

另一方面，St. Jude Children’s Research Hospital (聖茱迪孩童研究醫院) 發表在《自然-醫學》 (Nature Medicine) 期刊，名為” Thalamic miR-338-3p Mediates Auditory Thalamocortical Disruption and Its Late Onset in Models of 22q11.2 Microdeletion.” 的文章提到的 miR-338-3p，也是一個支持和腦神經疾病相關的重要 miRNA。在此篇期刊中，科學家發現 miR-338-3p 在動物體內會隨著年齡增長而減少，此發現也為「精神分裂症為何在青春期晚期或是成年時才會發作」提出一個合理的解釋。

經由動物實驗，研究人員經由 22q11 缺陷老鼠 (第 22 條染色體一條 q 端遺失，此端內含輔助形成 miRNA 的 Dgcr8 基因) 發現，在腦內視丘 (thalamus) 的聽覺區中，多巴胺受體蛋白 (protein D2 dopamine receptor, Drd2) 的量會隨著 miR-228-3p 減少而上升。Dr. Zakharenko 團隊利用突變小鼠確認 Drd2 蛋白質量的上升和視丘聽覺區相關，爾後他們也發現在罹患精神分裂症的小鼠 (身為小鼠壓力這麼大?) 腦部，也會有相同的狀況。

miR-338-3p 在正常的老鼠中直到成年都維持足夠抑制 Drd2 的含量，到後期則開始隨著年齡下降；但在 22q11 缺陷老鼠的腦中含量從青少年時期就極低。缺失 22q11 (同時上面的 Dgcr8 基因也一併遺失 ) 的徵狀和老化後視丘聽覺區 miR-338-3p 量減少非常相似。當 miR-338-3p 量下降，且 Drd2 蛋白上升時，視丘和聽覺皮質 (auditory cortex，和幻聽相關) 之間的訊號傳遞就會受阻，使思覺失調症患者產生幻聽的現象。若是外加提升補充突變鼠的 miR-228-3p，Drd2 蛋白的量即會下降，並回復使腦神經迴路內的訊息溝通，證明 miRNA 亦可發展為抗精神疾病藥物。

電影《美麗境界》 (A Beautiful Mind) 中，約翰‧納許在諾貝爾獎的演講裡，除了致謝他的夫人外，也向那些腦內多年的老友們致意。世界上總許多事情無法抗拒它們的來臨，除了對抗以外，與之共存也不啻為一種方式；然現今科學開啟腦內分子層次的面相，或許未來面對精神上的困境，可以提供另一種解法。

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參考文獻：
1. Han J, Functional Implications of miR-19 in the Migration of Newborn Neurons in the Adult Brain, Neuron. 2016 Jul 6;91(1):79-89. doi: 10.1016/j.neuron.2016.05.034
2. https://www.salk.edu/news-release/small-molecule-keeps-new-adult-neurons-from-straying-may-be-tied-to-schizophrenia/
3. https://smallcollation.blogspot.tw/2013/10/induced-pluripotent-stem-cells-ips.html#gsc.tab=0
4. Li J, MicroRNA-19 triggers epithelial-mesenchymal transition of lung cancer cells accompanied by growth inhibition. Lab Invest. 2015 Sep;95(9):1056-70.
5. Role Found for microRNA Molecule in Development of Schizophrenia
6. MicroRNA May Be the Cause of “Voices” in the Schizophrenic Head

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