微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）是指由于在 DNA 复制时插入或缺失突变引起的微卫星序列长度改变的现象，常由错配修复功能缺陷（mismatch repair deficiency, MMR-d）引起。许多临床研究证实，MSI 与结肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肝胆管癌、泌尿道癌、脑癌和皮肤癌等癌症进展有关。
近日，由 Johns Hopkins Kimmel 癌症中心、Bloomberg-Kimmel 癌症免疫治疗研究所和 Sloan Kettering 纪念癌症中心所组成的研究团队发现，MSI 表现高的肿瘤有较佳的 PD-1 免疫疗法反应，优于 MSI 表现低的肿瘤。该研究发表于《Science》。
首先，该研究团队使用 CRISPR-Cas9 来基因编辑小鼠黑色素瘤和小鼠结肠直肠癌细胞系，并且制造具有 MMR-d 的肿瘤，类似于人类肿瘤细胞，并在数周内生长。他们将生长 4 星期的肿瘤称为 MSI-M（MSI-intermediate） 细胞株，而那些生长 4 个月的肿瘤称为 MSI-H （MSI-high）细胞株。接着，他们透过全外显子体定序分析发现，与为实验创建的 MSI-M 细胞株或原始母细胞株相比，MSI-H 有更多的 DNA 插入缺失（insertion/deletion, InDel）突变和误义（missense）突变（在细胞分裂期间仅替换一个遗传字母）。
然后他们将上述细胞株植入活小鼠的侧腹，使用抗 PD-1 检查点抑制剂或假治疗对小鼠进行治疗。结果显示，与植入 MSI-M 和原始母细胞株的肿瘤相比，植入 MSI-H 细胞株比的肿瘤显著降低。
在植入 24 天后，他们再进一步分析小鼠肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞（攻击和破坏肿瘤细胞的免疫系统白血球）的数量。与其他样本相比，抗 PD-1 治疗后 MSI-H 肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞显著增加，显示该反应与免疫系统有关。随后，他们再对 MSI-H 细胞株肿瘤的 DNA进行定序，发现用抗 PD-1 治疗的错义和 InDel 突变减少。因此，由上述结果证实，该突变是产生免疫系统识别和消除的新抗原的原因。
在该研究结果的基础上，他们也研究三个独立的癌症患者队列的临床数据，分析 MSI 强度与人体抗 PD-1 治疗反应之间的关系。他们首先检测免疫活性季线，即透过以前报导的标准化免疫活动评分（CYT）测量的，测量 14 种人类癌症。然后发现，与 MSI-L（MSI-low） 肿瘤相比，在 MSI-H 肿瘤中的免疫活性有增加的趋势。
他们还分析二组具有错配修复缺陷且接受抗 PD-1 免疫治疗的肿瘤患者 DNA 序列。在第一组研究中，与较低遗传 MSI 表现的患者相比，具有较高遗传 MSI 表现的患者通常对免疫治疗具有完全或非常好反应。在第二组研究中，使用免疫检查点抑制剂治疗后，前 80％ MSI表现佳的患者与生存率改善有显著的相关性。
该研究团队下一步将探讨先天免疫系统在 MSI 相关免疫反应中的作用，并确认基线或连续产生的突变，特别是 InDel 突变为免疫治疗反应的原因。
延伸阅读：免疫治疗前的关键诊断 次世代定序检测微卫星体不稳定性参考资料：
1. Science, 2019; 364 (6439): 485 DOI: 10.1126/science.aau0447
2. https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/tumor-mutations-may-predict-response-to-immunotherapy
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