Mirati 旗下 Adagrasib 聯合治療獲突破創新資格，用於晚期大腸直腸癌

12 月 21 日，Mirati Therapeutics 宣布美國 FDA 批准其 Adagrasib (KRAZATI) 與標靶治療 cetuximab 聯用，用於 KRAS 陽性的晚期大腸直腸癌（advanced colorectal cancer）的突破創新資格（breakthrough therapy designation）。

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KRAS 基因突變與大腸直腸癌關係

KRAS 基因在調節正常細胞生長、增殖和分化的訊息傳遞路徑中扮演重要的角色，該基因突變會導致細胞癌化。最常見的突變之一是 KRAS G12C，它在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中約占 13%，在大腸直腸癌患者中，約佔 3%~5%，這會造成預後不佳。

Adagrasib 用於 CRC 第 1/2 期試驗數據

此次 FDA 授予 Adagrasib (KRAZATI) 與 cetuximab 聯用的突破創新資格，是用於接受過化學治療與一種以上抗血管新生療法（anti-angiogenesis therapy）的晚期 KRAS 陽性大腸直腸癌族群。第 1/2 期 KRYSTAL-1 試驗結果新發布於 New England Journal of Medicine (NEJM) 期刊。

這項開放標籤、非隨機分派的試驗中，帶有 KRAS G12C 變異的大腸直腸癌病人分為單獨接受 Adagrasib （n=44）治療（600mg, 每天兩次口服），或者相同劑量 Adagrasib 與標靶藥物 Cetuximab（一週一次，初始劑量為 400mg、後續 250mg；或者每兩週一次 500mg）聯合治療（n=32）。主要療效指標為整體反應率（Overall Response Rate, ORR）與安全性，試驗的中位數追蹤時間分別為 20.1、17.5 個月。

Adagrasib 單獨治療組相比聯合治療組別，ORR 分別為 19% vs.46％，中位數持續反應時間（Duration of Response, DoR）分別 4.3 個月 vs.7.6 個月，中位數無惡化存活期（Progression Free Survival, PFS）5.6 個月 vs.6.9 個月。安全性方面，單獨治療組出現 3 級以上不良反應率為 34%，聯合治療組 16%，皆沒有出現 5 級不良反應。

核准現況

除了大腸直腸癌，Adagrasib 已被用於其他帶有 KRAS 突變的癌症類型。不久前的 12 月中，美國 FDA 加速核准（accelerated approval）用於 KRAS G12C 陽性的非小細胞肺癌（NSCLC），並同步批准 Qiagen 公司的 KRAS RGQ PCR kit、Agilent Resolution 的 FIRST Assay 作為伴隨式診斷產品。

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參考資料：
1. https://www.prnewswire.com/news-releases/mirati-announces-adagrasib-krazati-receives-breakthrough-therapy-designation-from-fda-for-patients-with-advanced-kras-mutated-colorectal-cancer-and-nejm-publishes-phase-1b2-data-from-adagrasib-with-or-without-cetuximab-in-col-301708551.html
2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212419
3. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-adagrasib-kras-g12c-mutated-nsclc