Mirati 旗下 Adagrasib 联合治疗获突破创新资格，用于晚期大肠直肠癌

12 月 21 日，Mirati Therapeutics 宣布美国 FDA 批准其 Adagrasib (KRAZATI) 与标靶治疗 cetuximab 联用，用于 KRAS 阳性的晚期大肠直肠癌（advanced colorectal cancer）的突破创新资格（breakthrough therapy designation）。

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KRAS 基因突变与大肠直肠癌关系

KRAS 基因在调节正常细胞生长、增殖和分化的讯息传递路径中扮演重要的角色，该基因突变会导致细胞癌化。最常见的突变之一是 KRAS G12C，它在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中约占 13%，在大肠直肠癌患者中，约占 3%~5%，这会造成预后不佳。

Adagrasib 用于 CRC 第 1/2 期试验数据

此次 FDA 授予 Adagrasib (KRAZATI) 与 cetuximab 联用的突破创新资格，是用于接受过化学治疗与一种以上抗血管新生疗法（anti-angiogenesis therapy）的晚期 KRAS 阳性大肠直肠癌族群。第 1/2 期 KRYSTAL-1 试验结果新发布于 New England Journal of Medicine (NEJM) 期刊。

这项开放标签、非随机分派的试验中，带有 KRAS G12C 变异的大肠直肠癌病人分为单独接受 Adagrasib （n=44）治疗（600mg, 每天两次口服），或者相同剂量 Adagrasib 与标靶药物 Cetuximab（一周一次，初始剂量为 400mg、后续 250mg；或者每两周一次 500mg）联合治疗（n=32）。主要疗效指标为整体反应率（Overall Response Rate, ORR）与安全性，试验的中位数追踪时间分别为 20.1、17.5 个月。

Adagrasib 单独治疗组相比联合治疗组别，ORR 分别为 19% vs.46％，中位数持续反应时间（Duration of Response, DoR）分别 4.3 个月 vs.7.6 个月，中位数无恶化存活期（Progression Free Survival, PFS）5.6 个月 vs.6.9 个月。安全性方面，单独治疗组出现 3 级以上不良反应率为 34%，联合治疗组 16%，皆没有出现 5 级不良反应。

核准现况

除了大肠直肠癌，Adagrasib 已被用于其他带有 KRAS 突变的癌症类型。不久前的 12 月中，美国 FDA 加速核准（accelerated approval）用于 KRAS G12C 阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），并同步批准 Qiagen 公司的 KRAS RGQ PCR kit、Agilent Resolution 的 FIRST Assay 作为伴随式诊断产品。

延伸阅读：抗癌利器！新疗法能让免疫系统“看见”KRAS 突变

参考资料：
1. https://www.prnewswire.com/news-releases/mirati-announces-adagrasib-krazati-receives-breakthrough-therapy-designation-from-fda-for-patients-with-advanced-kras-mutated-colorectal-cancer-and-nejm-publishes-phase-1b2-data-from-adagrasib-with-or-without-cetuximab-in-col-301708551.html
2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212419
3. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-adagrasib-kras-g12c-mutated-nsclc