不像大多数传统药物直接抑制分子标靶的作用，分子胶降解剂（molecular glue degrader）则是透过泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system）破坏标靶蛋白来达成杀死癌细胞的目的。其中，多发性骨髓瘤药物 lenalidomide 就是一种分子胶降解剂，透过招募 E3 泛素连接酶（ubiquitin ligase）来标记细胞中的目标蛋白，以便随后降解它。
近日，由 Dana-Farber 癌症研究中心医学肿瘤学系、瑞士 Friedrich Miescher 生物医学研究所、德国癌症研究中心的研究人员组成的团队发现，细胞周期蛋白依赖型激酶（cyclin-dependent kinases, CDK）抑制剂 CR8 也是分子胶降解剂，能降解细胞周期素 K（cyclin K），进而杀死癌细胞。相关研究刊登于《Nature》。
该研究团队首先分析来自于布罗德药物利用中心的 4518 种临床和临床前药物和化合物的数据，然后找出能杀死具有较高 E3 泛素连接酶表现的癌细胞的药物。然后，他们发现 CR8 能诱导 cyclin K 降解来杀死癌细胞，而 cyclin K 是 CDK12 的结合伙伴。CR8 像分子胶一样，结合 CDK12-cyclin K，并招募 DDB1，随后招募 E3 泛素连接酶复合物的其他部分，尽而标记 cyclin K，以便随后遭受降解。
再来，他们分析 CR8 诱导蛋白复合物的关键成分结晶体结构，进而揭露所有胶合在一起的新分子之间的相互作用。
另外，他们研究一种与 CR8 结构相似的药物活性，发现它不会导致 cyclin K 降解。这 2 种化合物之间唯一的结构差异是一个称为吡啶取代基（pyridyl substituent）的化学基团向外突出来。他们得出结论，这个化学基团足以使得 CR8 像分子胶降解剂一样发挥功能。因此，对抑制剂的外向部分进行化学修饰，可以将它们变成针对特定蛋白标靶的分子胶降解剂。
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1. Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2374-x
2. https://medicalxpress.com/news/2020-06-member-drug-family-undruggable.html
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