「腸道菌藥物」是二十一世紀醫學研究的熱門關鍵字之一，無論是在感染性大腸炎、新陳代謝疾病、肥胖、帕金森氏症、憂鬱症、癌症或自體免疫疾病等範疇都極具藥物開發潛力，當紅生技公司如 Seres Therapeutics、Axial Biotherapeutics 皆募資超過上千萬美金將腸道菌藥物開發列為發展主軸，預估於十年內人體微生物醫藥市場規模將突破二十億美元。其中，探討宿主、腸道微生物和藥物作用間的複雜關係，並應用於癌症的預防、診斷和治療，是全球醫界關注的熱點。
癌症免疫療法的限制
針對特定的癌症種類，儘管免疫檢查點抑制劑如 anti-PD-1、anti-CTLA4 與 CAR-T 免疫細胞療法皆通過 FDA 核可，並證實具有相當顯著的療效，然而臨床上卻發現特定族群的病患對其無法產生良好的反應，有些甚至為副作用所苦；近期研究顯示，複雜的腸道菌可能從中扮演關鍵的調控角色。
2016 年 11 月，來自美國德州大學 MD 安德森癌症中心的助理教授 Jennifer Wargo ，在美國國家癌症研究所的會議上分享關於惡性皮膚癌患者與其糞便的研究，結果發現對免疫檢查點抑制劑 anti-PD-1 反應較好的個案體內腸道菌多樣性較高；而動物實驗更進一步發現，餵食小鼠特定的菌種可減少免疫治療伴隨的副作用，這將可能幫助我們釐清與克服免疫治療最大的缺點 ── 個體間的高變異性，以及探討腸道微生物影響藥物活性的機制。
口服單株微生物－癌症治療的新可能
我們都知道多吃益菌有助於預防癌症，但是否具有快速且顯著的醫療效果，是醫界關心的核心議題。去年，來自芬蘭及中國的研究團隊以多株腸道菌 (microbial cocktail) 餵食小鼠，一周後再注射肝腫瘤細胞，結果顯示對照組的腫瘤體積減少了 40% ，且腸道與肝臟的抗發炎反應皆有增加的現象。事實上，早已有生技公司著手研究將口服腸道菌作為抗癌藥物 ── Evelo Biosciences 成立於 2014 年，是全球第一間專攻單株微生物 (monoclonal microbial) 的生技公司，去年與新創公司 Epiva Biosciences 合併後，近期 B 輪融資近五千萬美元，投資者不乏知名企業如 Google Venture、Celgene、Mayo Clinic 等，計畫於明年發展針對癌症、發炎性與自體免疫疾病之藥物臨床試驗及擴大產品平台。
Evelo 結合微生物、免疫及藥學等專業，致力研發及篩選已知療效且自然存在的口服單株微生物，藉由與腸道細胞間的交互作用調控多種免疫反應，包括活化特定的樹突細胞次群、巨噬細胞及 T 細胞以增加抗癌活性；於自體免疫疾病則可刺激抑制性 T 細胞與抑制發炎性細胞激素，且可單獨或與其他免疫療法同時施用於疾病的任一階段。有別於其他腸道菌公司以糞便移植或微生物調節劑的治療模式，單株微生物遵照一般小分子藥物的研發標準，Evelo 必須熟知其作用於人體的代謝過程、適當劑量、傳遞方式與產品的製造。作為單株微生物發展的領頭羊，Evelo 執行長 Simba Gill 相信他們將於全新的免疫腫瘤領域擁有早期優勢，並自信地表示未來單株微生物應用於癌症治療的廣泛程度將不亞於單株抗體。
腸道微生物治療的優勢與挑戰
儘管目前只有動物實驗支持單株微生物的療效，Evelo 仍大膽地重押一億美金投入研發，原因在於單株微生物係建立在自然存在的基礎上。而回顧生物技術的早期階段，天然存在的細胞因子如 G-CSF、GM-CSF、干擾素 α、干擾素 β 與人類生長激素等常作為藥物研發的對象，只要釐清作用機制並優化製造和開發的過程，成功的機會相當高，且較不需擔心安全性的問題。此外，單株微生物除了調控患者的免疫反應外，也可幫助溶解度低或穿透性差的藥物提升其生物利用度 (bioavailability)，今年 4 月發表於《Cell》的新研究即使用一種新型高通量的篩選方法，分析細菌的遺傳、飲食和化學成分對於大腸癌藥物氟尿嘧啶 (Fluoropyrimidines) 的作用方式，發現藥物活性會隨著腸道微生物菌相的不同而變化，而這是人們過去較為忽略的面向。
然而，隨著癌症種類的不同，同一種腸道微生物之致癌或抑癌的角色可能互換，釐清龐大而複雜的腸道微生物體與人體免疫的細微調控機制尚需穩固的研究結果支撐，且如何克服微生物的培養問題及精準操控、永久改變體內菌群，仍是腸道菌產業化面臨的挑戰。
吃菌取代吃藥的未來？
腸道菌在癌症的發生、檢測及治療中所扮演的角色已越趨明瞭，目前益生菌及益生元已被用於腸道菌群結構調整及預防癌症，隨著個人化醫療趨勢的推展，若能由上游垂直整合精準且快速的腸道基因檢測，再給予客製化且穩定、安全且持久的腸道微生物，說不定在未來我們都將以服「菌」代替服「藥」，腸道菌成為醫學科技的明日之星指日可待。
文 / Angela Chang
延伸閱讀：國家衛生研究院 高承源博士：剖析熱門腸道菌相研究趨勢資料來源：
1. http://www.cancerresearchuk.org/funding-for-researchers/research-features/2017-06-13-the-microbiome-and-cancer-whats-all-the-fuss-about
2. https://endpts.com/after-raising-100m-celgene-and-google-back-evelo-shoots-for-biotech-glory-with-monoclonal-microbials/
3. http://www.prnewswire.com/news-releases/evelo-biosciences-announces-50-million-series-b-financing-and-expansion-of-board-and-leadership-team-300485746.html
4. http://evelobio.com/#life-changing
5. https://www.dddmag.com/news/2017/07/evelo-biosciences-raises-50m-clinical-development-monoclonal-microbials?utm_content=buffer89db2&utm_medium=social&utm_source=facebook.com&utm_campaign=buffer
6. http://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/339734-The-Microbiome-Effect-Link-Found-Between-Immunotherapy-Success-and-Gut-Flora/
7. http://americanpharmacynews.com/stories/510985777-evelo-and-mayo-clinic-to-collaborate-on-cancer-therapies
8. http://wxpress.wuxiapptec.com/gut-instinct-leveraging-microbiome-human-immune-system-dramatically-transform-medicine/
9. https://www.jianke.com/gcpd/4184142.html
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