“肠道菌药物”是二十一世纪医学研究的热门关键字之一，无论是在感染性大肠炎、新陈代谢疾病、肥胖、帕金森氏症、忧郁症、癌症或自体免疫疾病等范畴都极具药物开发潜力，当红生技公司如 Seres Therapeutics、Axial Biotherapeutics 皆募资超过上千万美金将肠道菌药物开发列为发展主轴，预估于十年内人体微生物医药市场规模将突破二十亿美元。其中，探讨宿主、肠道微生物和药物作用间的复杂关系，并应用于癌症的预防、诊断和治疗，是全球医界关注的热点。
癌症免疫疗法的限制
针对特定的癌症种类，尽管免疫检查点抑制剂如 anti-PD-1、anti-CTLA4 与 CAR-T 免疫细胞疗法皆通过 FDA 核可，并证实具有相当显著的疗效，然而临床上却发现特定族群的病患对其无法产生良好的反应，有些甚至为副作用所苦；近期研究显示，复杂的肠道菌可能从中扮演关键的调控角色。
2016 年 11 月，来自美国德州大学 MD 安德森癌症中心的助理教授 Jennifer Wargo ，在美国国家癌症研究所的会议上分享关于恶性皮肤癌患者与其粪便的研究，结果发现对免疫检查点抑制剂 anti-PD-1 反应较好的个案体内肠道菌多样性较高；而动物实验更进一步发现，喂食小鼠特定的菌种可减少免疫治疗伴随的副作用，这将可能帮助我们厘清与克服免疫治疗最大的缺点 ── 个体间的高变异性，以及探讨肠道微生物影响药物活性的机制。
口服单株微生物－癌症治疗的新可能
我们都知道多吃益菌有助于预防癌症，但是否具有快速且显著的医疗效果，是医界关心的核心议题。去年，来自芬兰及中国的研究团队以多株肠道菌 (microbial cocktail) 喂食小鼠，一周后再注射肝肿瘤细胞，结果显示对照组的肿瘤体积减少了 40% ，且肠道与肝脏的抗发炎反应皆有增加的现象。事实上，早已有生技公司着手研究将口服肠道菌作为抗癌药物 ── Evelo Biosciences 成立于 2014 年，是全球第一间专攻单株微生物 (monoclonal microbial) 的生技公司，去年与新创公司 Epiva Biosciences 合并后，近期 B 轮融资近五千万美元，投资者不乏知名企业如 Google Venture、Celgene、Mayo Clinic 等，计画于明年发展针对癌症、发炎性与自体免疫疾病之药物临床试验及扩大产品平台。
Evelo 结合微生物、免疫及药学等专业，致力研发及筛选已知疗效且自然存在的口服单株微生物，借由与肠道细胞间的交互作用调控多种免疫反应，包括活化特定的树突细胞次群、巨噬细胞及 T 细胞以增加抗癌活性；于自体免疫疾病则可刺激抑制性 T 细胞与抑制发炎性细胞激素，且可单独或与其他免疫疗法同时施用于疾病的任一阶段。有别于其他肠道菌公司以粪便移植或微生物调节剂的治疗模式，单株微生物遵照一般小分子药物的研发标准，Evelo 必须熟知其作用于人体的代谢过程、适当剂量、传递方式与产品的制造。作为单株微生物发展的领头羊，Evelo 执行长 Simba Gill 相信他们将于全新的免疫肿瘤领域拥有早期优势，并自信地表示未来单株微生物应用于癌症治疗的广泛程度将不亚于单株抗体。
肠道微生物治疗的优势与挑战
尽管目前只有动物实验支持单株微生物的疗效，Evelo 仍大胆地重押一亿美金投入研发，原因在于单株微生物系建立在自然存在的基础上。而回顾生物技术的早期阶段，天然存在的细胞因子如 G-CSF、GM-CSF、干扰素 α、干扰素 β 与人类生长激素等常作为药物研发的对象，只要厘清作用机制并优化制造和开发的过程，成功的机会相当高，且较不需担心安全性的问题。此外，单株微生物除了调控患者的免疫反应外，也可帮助溶解度低或穿透性差的药物提升其生物利用度 (bioavailability)，今年 4 月发表于《Cell》的新研究即使用一种新型高通量的筛选方法，分析细菌的遗传、饮食和化学成分对于大肠癌药物氟尿嘧啶 (Fluoropyrimidines) 的作用方式，发现药物活性会随着肠道微生物菌相的不同而变化，而这是人们过去较为忽略的面向。
然而，随着癌症种类的不同，同一种肠道微生物之致癌或抑癌的角色可能互换，厘清庞大而复杂的肠道微生物体与人体免疫的细微调控机制尚需稳固的研究结果支撑，且如何克服微生物的培养问题及精准操控、永久改变体内菌群，仍是肠道菌产业化面临的挑战。
吃菌取代吃药的未来？
肠道菌在癌症的发生、检测及治疗中所扮演的角色已越趋明了，目前益生菌及益生元已被用于肠道菌群结构调整及预防癌症，随着个人化医疗趋势的推展，若能由上游垂直整合精准且快速的肠道基因检测，再给予客制化且稳定、安全且持久的肠道微生物，说不定在未来我们都将以服“菌”代替服“药”，肠道菌成为医学科技的明日之星指日可待。
文 / Angela Chang
延伸阅读：国家卫生研究院 高承源博士：剖析热门肠道菌相研究趋势资料来源：
1. http://www.cancerresearchuk.org/funding-for-researchers/research-features/2017-06-13-the-microbiome-and-cancer-whats-all-the-fuss-about
2. https://endpts.com/after-raising-100m-celgene-and-google-back-evelo-shoots-for-biotech-glory-with-monoclonal-microbials/
3. http://www.prnewswire.com/news-releases/evelo-biosciences-announces-50-million-series-b-financing-and-expansion-of-board-and-leadership-team-300485746.html
4. http://evelobio.com/#life-changing
5. https://www.dddmag.com/news/2017/07/evelo-biosciences-raises-50m-clinical-development-monoclonal-microbials?utm_content=buffer89db2&utm_medium=social&utm_source=facebook.com&utm_campaign=buffer
6. http://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/339734-The-Microbiome-Effect-Link-Found-Between-Immunotherapy-Success-and-Gut-Flora/
7. http://americanpharmacynews.com/stories/510985777-evelo-and-mayo-clinic-to-collaborate-on-cancer-therapies
8. http://wxpress.wuxiapptec.com/gut-instinct-leveraging-microbiome-human-immune-system-dramatically-transform-medicine/
9. https://www.jianke.com/gcpd/4184142.html
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