全新粒线体反应途径,有助治疗发炎性疾病

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加州大学圣地牙哥分校的研究团队近日在《免疫》(Immunity)期刊上发表了一项研究,提出粒线体 DNA(mtDNA)发生氧化的生化途径、粒线体如何排出氧化的 mtDNA 、以及这些现象如何在红斑狼疮类风湿性关节炎等自体免疫疾病中触发发炎反应

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每个粒线体都包含多组 mtDNA,在面临细胞损伤或压力时,mtDNA 会从粒线体中被排出,继而被氧化和裂解,然后引发免疫和发炎反应。mtDNA 被释放到细胞质液或血液中,可能是对败血症、创伤或细胞毒性的反应。虽然血液循环中氧化 mtDNA(Ox-mtDNA)的浓度与自体免疫疾病的严重程度相关,但科学家至今仍未确定 mtDNA 是否仅是一个生物标记物,还是会在疾病病理学中发挥重要作用。

内切酶 FEN1 令自体发炎反应“火上加油”

研究人员发现,当巨噬细胞接触到代谢压力或危险信号时,粒线体会做出因应,从细胞质液中吸收钙离子,令 mtDNA 被氧化,继而经由粒线体通透性转变孔(mitochondrial permeability transition pores)被排出粒线体之外。

研究团队发现,核酸内切酶(endonuclease)FEN1 负责将较大型的 mtDNA 分子裂解成较小的片段,使之能够离开粒线体,并进一步触发发炎反应。这些较小的 mtDNA 片段继而会启动NLRP3(NLR family pyrin domain containing 3)和 cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)两种蛋白,前者是被称为发炎体(inflammasome)的蛋白质复合体的一部分,可触发发炎反应;而后者则是一种会生成小分子的酶,其生成物可作为传递信号的化学物质,促进其他细胞因子的产生。NLRP3 和 cGAS 的过度激发是自体免疫疾病患者的特征,失常的免疫系统会攻击正常的身体组织。

这些新发现阐明了粒线体是如何通过上述途径影响免疫系统、FEN1 在触发免疫级联反应中的作用、以及如何为红斑狼疮和类风湿性关节炎等自体免疫疾病开发新的治疗方案。

作者:Fujie Tham
编译:Richard Chou
原文:New Mitochondrial Response Pathway May Advance Treatments for Inflammatory Diseases – GeneOnline News 

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参考资料:

  1. https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(22)00280-1

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