非酒精性脂肪肝炎 NASH 新藥希望，Madrigal 三期試驗達標

非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）是一種嚴重的漸進性肝病，疾病前期為非酒精性脂肪肝疾病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）。由於病人肝臟中累積過多的脂肪堆積引起慢性發炎，因而導致漸進式肝纖維化、肝硬化、最終導致肝衰竭或者肝癌。據美國國家衛生院（NIH）統計，全美國成年人中約有 24% 患有 NAFLD，其中 1.5%-6.5% 會演變為 NASH。

12 月 19 日，美國臨床生技公司 Madrigal Pharmaceuticals 公布旗下 Resmetirom 用於治療 NASH 與肝纖維化的第三期臨床試驗結果（top-line results），主要療效指標追蹤兩項脂肪肝發炎指數 NAS、次要療效指標為低密度膽固醇（LDL-C）濃度下降情形，皆達標。Madrigal 公司接著也將向美國 FDA 送交新藥查驗登記申請（NDA），預計用於伴有肝纖維化的非肝硬化 NASH 族群。

NASH 的治療需求與藥物研發困境

截至目前為止，全球仍沒有核准任何一項治療 NASH 藥物。隨著肥胖、心血管疾病與第二型糖尿病等疾病盛行率攀高，肝臟脂肪堆積造成代謝負擔，廣泛性肝臟細胞破壞導致 NASH 發生率也不斷增加。

盤整全球目前正在進行中的 NASH 藥物研發現狀，進展較快已進入 3 期試驗的有吉立亞醫藥（Gilead Science）的凋亡訊息調節激酶1（apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1）抑制劑 Selonsertib、美國 Intercept Pharmaceuticals 的類法尼醇 X 受體（farnesoid X receptor, FXR）活化劑奧貝膽酸（obeticholic acid, OCA）。不過原先備受期待的 NASH 新藥 OCA，近年核准申請遭受 FDA 駁回，FDA 認為其臨床數據仍不足。

三期試驗結果分析

Madrigal 公司的 NASH 藥物 Resmetirom 作用機轉，為甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor, THR）β-選擇性活化劑。THR-β 作用與調節粒線體活性、脂肪分解等肝功能相關，NASH 病人具有 THR-β 受體活性偏低的臨床表現。Resmetirom 藉由活化 THR-β 訊息傳遞途徑，達到減少肝臟脂肪變性、纖維化。

第三期 MAESTRO-NASH 為一項多中心、隨機、雙盲的安慰劑對照試驗，共招募超過 2000 名經肝臟切片活檢（liver biopsy）確認為 NASH 者，其中 991 人隨機以 1:1:1 比例接受一天一次 resmetirom 80mg, 100mg, 或者安慰劑給藥。MAESTRO-NASH 同時也包含另一子試驗，將其餘受試者依照肝纖維化嚴重程度分為：F3 級以上晚期、F1, F2 級中期、以及 F1 級以前輕度組，這部分試驗仍在治療維持 54 個月的長期觀察過程中。

主試驗方面，治療 52 週後的主要評估指標有兩項：1. NASH 發炎積分系統分數 NAS（NAFLD Activity Score）下降 ≥2 分，且肝纖維化情形沒有加劇。2. 肝纖維化指標下降 ≥1 級，且 NAS 分數沒有增加。NAS 為透過肝組織切片特徵，評估脂肪肝與脂肪肝炎程度的常見指標。次要評估指標為 24 週時，低密度膽固醇（LDL-C）濃度下降表現。

Resmetirom 80mg 治療組在兩項主要療效指標的結果，分別有 26%（p<0.0001）、24%（p=0.0002），次要指標 LDL-C 濃度下降 12%（p<0.0001）。Resmetirom 100mg 組的兩項主要療效指標結果，分別有 30%（p<0.0001）、26%（p<0.0001）達標，次要指標 LDL-C 濃度下降 16%（p<0.0001）。（見下表）