非酒精性脂肪肝炎 NASH 新药希望，Madrigal 三期试验达标

非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）是一种严重的渐进性肝病，疾病前期为非酒精性脂肪肝疾病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）。由于病人肝脏中累积过多的脂肪堆积引起慢性发炎，因而导致渐进式肝纤维化、肝硬化、最终导致肝衰竭或者肝癌。据美国国家卫生院（NIH）统计，全美国成年人中约有 24% 患有 NAFLD，其中 1.5%-6.5% 会演变为 NASH。

12 月 19 日，美国临床生技公司 Madrigal Pharmaceuticals 公布旗下 Resmetirom 用于治疗 NASH 与肝纤维化的第三期临床试验结果（top-line results），主要疗效指标追踪两项脂肪肝发炎指数 NAS、次要疗效指标为低密度胆固醇（LDL-C）浓度下降情形，皆达标。Madrigal 公司接着也将向美国 FDA 送交新药查验登记申请（NDA），预计用于伴有肝纤维化的非肝硬化 NASH 族群。

NASH 的治疗需求与药物研发困境

截至目前为止，全球仍没有核准任何一项治疗 NASH 药物。随着肥胖、心血管疾病与第二型糖尿病等疾病盛行率攀高，肝脏脂肪堆积造成代谢负担，广泛性肝脏细胞破坏导致 NASH 发生率也不断增加。

盘整全球目前正在进行中的 NASH 药物研发现状，进展较快已进入 3 期试验的有吉立亚医药（Gilead Science）的凋亡讯息调节激酶1（apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1）抑制剂 Selonsertib、美国 Intercept Pharmaceuticals 的类法尼醇 X 受体（farnesoid X receptor, FXR）活化剂奥贝胆酸（obeticholic acid, OCA）。不过原先备受期待的 NASH 新药 OCA，近年核准申请遭受 FDA 驳回，FDA 认为其临床数据仍不足。

三期试验结果分析

Madrigal 公司的 NASH 药物 Resmetirom 作用机转，为甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor, THR）β-选择性活化剂。THR-β 作用与调节粒线体活性、脂肪分解等肝功能相关，NASH 病人具有 THR-β 受体活性偏低的临床表现。Resmetirom 借由活化 THR-β 讯息传递途径，达到减少肝脏脂肪变性、纤维化。

第三期 MAESTRO-NASH 为一项多中心、随机、双盲的安慰剂对照试验，共招募超过 2000 名经肝脏切片活检（liver biopsy）确认为 NASH 者，其中 991 人随机以 1:1:1 比例接受一天一次 resmetirom 80mg, 100mg, 或者安慰剂给药。MAESTRO-NASH 同时也包含另一子试验，将其余受试者依照肝纤维化严重程度分为：F3 级以上晚期、F1, F2 级中期、以及 F1 级以前轻度组，这部分试验仍在治疗维持 54 个月的长期观察过程中。

主试验方面，治疗 52 周后的主要评估指标有两项：1. NASH 发炎积分系统分数 NAS（NAFLD Activity Score）下降 ≥2 分，且肝纤维化情形没有加剧。2. 肝纤维化指标下降 ≥1 级，且 NAS 分数没有增加。NAS 为透过肝组织切片特征，评估脂肪肝与脂肪肝炎程度的常见指标。次要评估指标为 24 周时，低密度胆固醇（LDL-C）浓度下降表现。

Resmetirom 80mg 治疗组在两项主要疗效指标的结果，分别有 26%（p<0.0001）、24%（p=0.0002），次要指标 LDL-C 浓度下降 12%（p<0.0001）。Resmetirom 100mg 组的两项主要疗效指标结果，分别有 30%（p<0.0001）、26%（p<0.0001）达标，次要指标 LDL-C 浓度下降 16%（p<0.0001）。（见下表）