为子宫内膜异位症开辟检测新路—专访维致生医杨维中执行长

子宫内膜异位症(endometriosis)，是子宫内膜在子宫以外之处，如卵巢、腹膜、大肠、膀胱、输卵管等不正常沾黏与增生，这些不正常黏附组织与子宫内膜具有相似特性，随着月经周期增生、剥落，但却无法排出体外，因此可能造成骨盆腔内的发炎、器官相互沾黏等情况，长期之下可能导致不孕。一般育龄妇女发生率为10-15%，但不孕妇女中却有23-40%患有子宫内膜异位症，由此可知子宫内膜异位症在妇女不孕中占有极其重要的影响力。不过，大多数人却对子宫内膜异位症一无所知，即便是临床上的检测、诊断与治疗也面临相当多瓶颈。

从临床出发，让学研成就医疗进步

“许多人走进妇产科，并不是因为知道子宫内膜异位症，而是因为不孕。”维致生医执行长杨维中博士一语点出关键。她在美国就读博士学位时，所研究的是 Extracellular proteoglycans 相关主题，当时研究是透过基因剔除方法，尝试推敲出该基因与蛋白质的功能，然而，Extracellular proteoglycans非一般蛋白质，除有核心蛋白外，还连结长链的聚糖质，常与胶原蛋白聚合于细胞间隙，不仅不容易自组织中被分离出，亦无法用跑胶等传统方法进行研究，因此在研究过程中也顺道开创了不少特殊的分析方法，犹如为往后的研究练兵磨剑。回到台湾后，经过中研院博士后研究再到台北医学大学（北医）任教，刚好北医设有教学医院，便开始尝试从临床上的难题来找方向，希望学术研究可以实际的帮助到临床应用。杨执行长起初将研究目标定位在cell-cell interaction 或 cell-matrix interaction，而这方向研究于临床仍以癌症占最大宗。后来接触到妇产科，才发现子宫内膜会迁移到别处后沾黏增生，形成子宫内膜异位症并造成不孕，而子宫内膜迁移至别处的疾病型态犹如癌细胞转移一般，但却不是癌症，疾病发生机转尚不清楚。这也激起了杨执行长的兴趣，转而投入子宫内膜异位症研究，希望破解其与癌症之间的异同之处，进而造福癌症患者与不孕妇女。

由于是初次跨入这个主题，杨执行长花费不少心力到临床门诊旁听案例、阅读病例、参加相关的医学研讨会等，从医师角度实际了解子宫内膜异位症在目前医学上的进展。当时在北医接触到临床的资讯，了解到子宫内膜异位症缺少好的诊断工具，临床上用抽血检测癌症生物标记—CA125作为体外检测子宫内膜异位症途径，然而，CA125原为卵巢癌追踪使用的生物标记物，对于严重子宫内膜异位症(又称巧克力囊肿)，才可能有机会验出(敏感度仅30%)，而在早期则毫无用处。若要确诊仍需进行侵入式的腹腔镜手术搭配病理诊断，这不仅造成病人怯步、诊断困难，且腹腔镜手术仍有伤害卵巢等组织的风险进而影响后续受孕，因此患者接受度并不高，且对于是否一定要施予腹腔镜检查，以及检查的时间点医师也持保留态度，并无一定准则，可能考量患者年纪、是否考虑生育等因素，以上种种原因使得子宫内膜异位症平均延迟确诊约七年。

当杨执行长了解到子宫内膜异位症的检测困境后，便将研究重点专注在如何能够开发出简单便利、又能早期诊断的检测工具！

简便诊断技术的背后，不简单！

要开发子宫内膜异位症的检测工具，其实过程并不如想像中的简单! 杨执行长侃侃而谈，并与我们分享其开发子宫内膜异位症检测工具的心路历程。由于子宫内膜异位症的动物模式只有灵长类动物，如大猩猩，其他不论是常用的大鼠、小鼠、斑马鱼等模式动物，都因为荷尔蒙调节变化、多胞胎，子宫构造等因素与人类差距太大并不合适，而若要使用大猩猩作为模式动物研究，则在饲养、管理、后续实验进行上皆不易，且研究成本相当高。杨执行长希望开发出病人接受度高、兼具方便性的检测工具，因此透过蛋白(糖)质体学分析技术，从血液中找到与子宫内膜异位相关的生物标记，未来应用于临床则使用抽血方式做检测，应是可行的研究方向。确立方向后，杨执行长转而透过临床收案采集病人血液、带回到实验室进行分析研究。而以临床检体进行研究又是另一个困难关卡，除需要与临床工作繁忙的医师充分沟通与合作，订立临床收案计画，建立密切的合作机制，收案计画还必须先通过严谨的人体试验委员会(IRB)审查，在计划时间内，才有机会招募到符合特定条件的患者提供检体进行研究。而人类血液中含有数以千计的各类物质成分，其中蛋白质类虽然源自于基因表现后的产物，但同一种基因却可能表达出数种不同的蛋白质，或者蛋白质在由基因转译后需要进行后修饰作用(post-translational modification)，成为糖化蛋白质，都增加了分析比对血液中各类蛋白质成分的困难，而这类分析技术称为蛋白质体学(proteomics)。杨博士运用了其在美扎实的糖蛋白分析研究经验，也刚好参与了以蛋白质体学 (proteomics)及糖质体学(glycomics) 技术分析人体血液中各类成分，并且与基因体学(genomics)及后来的代谢体学(metabolomics)等，通称为体学研究(-omics study)技术以分析各种疾病检体寻找生物标记的后基因体时代(大约是公元2000年人类基因图谱计画完成发表后)，当时，将基础研究转化应用于临床的转译医学研究风潮也正在全球生医界风起云涌。

延伸阅读：台湾子宫内膜异位症学会2019国际研讨会

杨执行长在第一阶段透过30多件临床检体，成功找出数十个具潜力的血中生物标记物(Biomarker)，后续透过数次的临床收案计画进行与临床数据的验证与确效，将潜力生物标记物种类范围逐步缩小，终于找出最佳标记物。不过，找出最佳标记物只是整个检测研发的开端，除了申请专利外，更重要的是选择适当的检测方法作为后续研发方向，为了使这即将开发的检测工具足够便利、准确、容易普及，杨执行长决定朝免疫学方法的方向开发检测工具，利用酵素免疫分析法(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) 进行检测。首先，ELISA技术现今已十分纯熟，其次，各医疗院所皆具备相关可执行该检测技术的人力与设备，这一点将有利于日后在临床上快速的推广与普及。

而在锁定检测平台技术开发方向后，下一步便是找出适合检验的潜力生物标记物的抗体，并确认其专一性与敏感度。考量到当时市面现有的抗体设计皆不是为了用于子宫内膜异位检测，为了后续能够确保抗体的品质、产量等，杨执行长决定连抗体都由团队自行开发与生产，因此，再度透过申请临床收案的检体确认新开发的抗体效果优于市面其他抗体。此时，也刚好传来当时申请的子宫内膜异位的潜力生物标记物在美国与台湾专利获得通过的捷报，对于持续进行技术研发可谓注入一剂强心针。后来，新开发的抗体也经过多个阶段的层层推进，稍后终于也成功获得多国的专利。在生物标记物与抗体皆备的情况下，检测开发只欠东风了，最后一步是必须确认整个检测方法的准确度、敏感度、可侦测范围等细节是否达到医疗检测用途的规范。因此，透过IRB的审查与台北医学大学临床试验中心协助，以临床检体进行盲测试验，事后才与临床腹腔镜诊断及病理报告比对检测准确度的方式，进一步的确认新开发的检测方法的敏感度(sensitivity)与特异性(specificity)均可达到90%以上，且无论在早期或晚期子宫内膜异位症的诊断皆适用。

高敏感度高专一性体外检测成功开发，做妇女健康的强力后盾

从难检测、难诊断到现在可透过抽血与免疫学方法便可准确筛检疾病，这项准确度高的体外检测方法的开发，可谓是子宫内膜异位症在临床诊断上的重大突破。目前杨执行长创办的维致生医正逐步完善产品生产流程以符合国际标准，积极申请美国、台湾、欧盟等地的体外诊断医疗器材（In Vitro Diagnostic Device, IVD）认证，并同时布局各地市场，希望可以推广到各地医疗院所，促进检测普及。子宫内膜异位症一般症状并不明确，可能会有经痛、行房痛等困扰，但大多数妇女对于这类疼痛大多消极以待，比如自行购买止痛药或热敷舒缓等，因此临床上早期发现及检出率十分低，妇女对于子宫内膜异位症的认识也不足。杨维中博士语重心长的提醒，维致生医历经辛苦的开发过程，将崭新的检测技术带给大众，但是有了好的检测工具还不够，更重要的是必须透过教育让民众建立正确的医学知识，提高民众对于疾病的了解、对于子宫内膜异位相关的症状能提高警觉并积极就诊，促进早期诊断与定期追踪，避免病灶持续发展恶化、导致不易受孕或不孕的情况，如此这项检测的开发才能更具意义，也才能实际的帮助到女性朋友、降低疾病对患者与家庭所造成的伤害。