根据一项第 1/2 临床试验（NCT02428712）指出，一款次世代 BRAF 小分子抑制剂 PLX8394 可望解决第一代 BRAF 小分子抑制剂的抗药性问题，并能更广泛地治疗。
什么是 BRAF？
BRAF 参与细胞分裂、分化，管控健康细胞生产细胞的时机。然而，BRAF 基因同时也是一种原致癌基因（pro-oncogene），变异后会促使癌细胞形成，并维持其生产与转移动能，部分癌症如大肠癌、脑癌、皮肤癌的患者皆有 BRAF 基因变异的情形。
哈佛医学院与丹娜法伯癌症研究所教授 William R. Sellers 指出，BRAF 抑制剂的研究将能大大影响癌症患者的治愈机会与品质，因为从过往临床可观察到“有一半恶性黑色素瘤（melanoma）患者的 BRAF 基因出现变异，也包含小部分大肠癌与肺癌患者”，唯有了解癌症致病机转以及基因如何变异才能有效研发癌症标靶治疗。时至今日，癌症患者已有 BRAF 抑制剂能使用。
第一代 BRAF 抑制剂的挑战
第ㄧ代 BRAF 抑制剂尽管有效，但临床上却有许多挑战。举例来说，第一代 BRAF 抑制剂无法对所有 BRAF 基因片段变异的癌症进行治疗，且有案例出现用药后癌细胞产生抗药性的情形，甚至引发皮肤病灶与皮肤癌。
前期临床试验结果
NCT02428712 招募 BRAF 基因变异或具有无法手术切除的晚期实质固态瘤成年与非成年（12 岁以上）患者。在 75 位受试者中，30 位只使用 PLX8394，其他 45 位受试者则合并 cobicistat、PLX8394 用药，用药超过 2 年。于报告中，研究团队特别针对搭配 cobicistat 的组别进行分析。
试验结果指出，搭配 cobicistat 用药能让受试者血液中的 PLX8394 增幅 2 至 3 倍，且有 10 位受试者对次世代抑制剂出现部分反应，体内肿瘤缩小至少 30%。缩小的肿瘤分别为胶质瘤（glioma）、卵巢癌、甲状腺癌（thyroid cancer）和恶性黑色素瘤。至于使用 PLX8394 产生的不良反应，研究团队发现有患者出现肝酵素、胆红素过高，或腹泻的情形；不过，肝酵素、胆红素相关的不良反应能透过减少 PLX8394 用量降低。，
该试验领导者德州大学安德森癌症中心医学博士 Filip Janku 博士对此表示，“次世代 BRAF 抑制剂就是为了避免发生与第一代类似的用药问题而诞生。且试验结果显示，次世代 BRAF 抑制剂对部分患者来说，安全性与功效更高。”
NCT02428712 由 NovellusDx 资助与执行，整体试验预计在 2022 年 6 月结束，由于前期临床试验表现良好，目前正在招募更多受试者。NovellusDx 为一间研究癌症基因突变与用药反应的以色列企业，目标提供癌症医师或制药厂精准数据，推动癌症药品研发。
延伸阅读：2020 AACR 开幕精华（上）：乳癌、黑色素瘤治疗最新临床数据参考资料：
1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02428712
2. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/eofr-ngb102320.php
3. https://www.eortc.org/event/32nd-eortc-nci-aacr-symposium/
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