罕见遗传疾病的种类众多,致病机转也多数不尽相同,但最近美国国家卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)发现一种由人体产生的有毒蛋白质,可能是导致两种截然不同罕见遗传疾病的病因,在为罕病新疗法开发找到新方向的同时,也留下更多问题给科学家探索。
细胞治疗将成未来医疗主流!专访 BeiGene 副总裁、细胞治疗研发中心负责人黄士铭博士(基因线上国际版)DUX4 是两种罕病元凶?
(facioscapulohumeral muscular dystrophy,FSHD)是一种遗传性肌营养不良症,会引起颜面、肩胛等特定部位肌肉进行性无力,另一方面,先天性缺鼻畸形(congenital arhinia)则是由于外鼻、嗅球(olfactory bulbs)和嗅束(olfactory tracts)发育受限造成的罕见面部缺陷。
FSHD 2 型和先天性缺鼻畸形都是由 SMCHD1 基因突变所引起,在 FSHD 2 型的情况中,已知肌肉逐渐衰弱与 SMCHD1 突变失去抑制毒蛋白 DUX4 表达能力有关,NIH 团队在新研究进一步发现,DUX4 实际上也是造成先天性缺鼻畸形中鼻子前体细胞被杀死的原因。
透过从两种疾病患者身上分别取得的诱导多能干细胞(iPSC),研究人员得以对负责身体感觉器官发育的颅底板细胞(cranial placode cells)进行了研究,他们发现随着颅底板细胞开始形成,导致细胞死亡的 DUX4 表达也随之发生,团队随后也进一步发现,当突变的 SMCHD1 基因与病毒等环境调节剂结合,就可能放大 DUX4 的表达,而这可能正是造成先天性缺鼻畸形的基础原因。
探索 DUX4 如何选择性导致细胞死亡
从研究来看,先天性缺鼻畸形与 FSHD 2 型一样,都是由于在特定细胞环境中原先应抑制 DUX4 的 SMCHD1 活性受损所致,然而团队目前仍不清楚为什么鼻细胞不会在面肩肱型肌失养症中死亡,而肌肉细胞又为什么不会在先天性缺鼻畸形中受迫害的原因。
展望未来,团队希望设法弄清楚 DUX4 表达途径中更下游的参与者,设法找到阻断破坏肌肉细胞或鼻子前体细胞的关键,为相关罕见疾病的患者找到更多新治疗方案的开发方向。
延伸阅读:赛诺菲、miRecule 签合作协议,共同开发罕见肌肉萎缩疾病的RNA 复合体治疗参考资料:
1. Science Advances, 2023, https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq7744
2. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/toxic-protein-linked-muscular-dystrophy-arhinia
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