没吸菸却得肺癌?美国 NIH 首次抓出无吸菸者 3 种特殊肺癌亚型!

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肺癌是台湾最常见的癌症死因之一,光 2020 年全球就有 180 万人因肺癌而死。罹患肺癌与吸菸、放射线气体氡(radon)、空气污染与石绵高度相关,其中吸菸是最大主因,占了 80% 至 90% 死亡案例。目前,大多研究皆集中在吸菸肺癌者身上,使剩下 10% 至 20% 无吸菸肺癌者未受到妥善研究,难以精准治疗。

美国 NIH 日前在《Nature Genetics》发表研究,全基因体定序无吸菸肺癌者的癌细胞与正常细胞,发现致癌的原因大多出自体内突变的累积,并首次抓出 3 个无吸菸者的肺癌亚型,未来将有助精准疗法的开发。

基因定序 NSCLC 无吸菸患者

研究中,NIH 招募了 232 位罹患非小细胞癌(NSCLC)的无吸菸欧洲患者,其中 189 位属于腺癌(adenocarcinomas)、36 位为类癌(carcinoids)、剩下 7 位则是其他种类。研究人员将基因定序他们的癌细胞与正常细胞,并观察人类基因体容易突变为癌细胞的进程,好比 DNA 修复出错、氧化压力等自然过程(natural process),或接触致癌物等等。

研究结果 3 大重点

研究结果一共有 3 个。首先,无吸菸患者的突变标记,也就是出现突变的方式,与吸菸者的突变标记无直接相关,且在 62 个有接触二手菸的患者中也是如此。第二,无吸菸患者的癌细胞突变标记大多与人体自然过程有关。

标靶 3 种无吸菸者 NSCLC 亚型

第三,NIH 发现了 3 种存在于无吸菸患者的 NSCLC 亚型,并依照癌细胞基因体的突变程度以音乐术语命名,分别为弱(piano)、中强(mezzo-forte)、强(forte)。

Piano 亚型的突变与启动前驱细胞(progenitor cell)相关,突变位点最少,肿瘤成长需要数年,速度相当缓慢。不过该亚型容易出现很多种驱动突变(driver mutations),所以难以治疗。Piano 亚型还可能出现 UBA1 体细胞突变与生殖细胞雄激素受体(AR)变种,导致肿瘤内会产生高异质性、端粒变长、KRAS 基因突变(76.5% 该亚型患者出现 KRAS 基因突变)等。而该亚型患者不容易出现 TP53 缺乏,与 EGFR 基因和其他 RTK–Ras 基因突变的现象。

Mezzo-forte 亚型可能有 EGFR 基因突变与特定染色体突变,低比例患者出现 KRAS 基因突变(1.4%),癌细胞成长速度较快。Forte 亚型则会出现全基因体倍增(whole-genome doubling),且端粒较短,肿瘤成长速度最快。

NIH 在找出 3 种肺癌亚型后,将可针对不同亚型进行精准疗法开发,提升无吸菸肺癌者的疗程品质。

延伸阅读:Keytruda 神对手?赛诺菲、 再生元肺癌免疫疗法提早 2 年达到三期试验终

参考资料:
1. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-study-illuminates-origins-lung-cancer-never-smokers
2. https://www.nature.com/articles/s41588-021-00920-0

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