肺癌是台湾最常见的癌症死因之一，光 2020 年全球就有 180 万人因肺癌而死。罹患肺癌与吸菸、放射线气体氡（radon）、空气污染与石绵高度相关，其中吸菸是最大主因，占了 80% 至 90% 死亡案例。目前，大多研究皆集中在吸菸肺癌者身上，使剩下 10% 至 20% 无吸菸肺癌者未受到妥善研究，难以精准治疗。
美国 NIH 日前在《Nature Genetics》发表研究，全基因体定序无吸菸肺癌者的癌细胞与正常细胞，发现致癌的原因大多出自体内突变的累积，并首次抓出 3 个无吸菸者的肺癌亚型，未来将有助精准疗法的开发。
基因定序 NSCLC 无吸菸患者
研究中，NIH 招募了 232 位罹患非小细胞癌（NSCLC）的无吸菸欧洲患者，其中 189 位属于腺癌（adenocarcinomas）、36 位为类癌（carcinoids）、剩下 7 位则是其他种类。研究人员将基因定序他们的癌细胞与正常细胞，并观察人类基因体容易突变为癌细胞的进程，好比 DNA 修复出错、氧化压力等自然过程（natural process），或接触致癌物等等。
研究结果 3 大重点
研究结果一共有 3 个。首先，无吸菸患者的突变标记，也就是出现突变的方式，与吸菸者的突变标记无直接相关，且在 62 个有接触二手菸的患者中也是如此。第二，无吸菸患者的癌细胞突变标记大多与人体自然过程有关。
标靶 3 种无吸菸者 NSCLC 亚型
第三，NIH 发现了 3 种存在于无吸菸患者的 NSCLC 亚型，并依照癌细胞基因体的突变程度以音乐术语命名，分别为弱（piano）、中强（mezzo-forte）、强（forte）。
Piano 亚型的突变与启动前驱细胞（progenitor cell）相关，突变位点最少，肿瘤成长需要数年，速度相当缓慢。不过该亚型容易出现很多种驱动突变（driver mutations），所以难以治疗。Piano 亚型还可能出现 UBA1 体细胞突变与生殖细胞雄激素受体（AR）变种，导致肿瘤内会产生高异质性、端粒变长、KRAS 基因突变（76.5% 该亚型患者出现 KRAS 基因突变）等。而该亚型患者不容易出现 TP53 缺乏，与 EGFR 基因和其他 RTK–Ras 基因突变的现象。
Mezzo-forte 亚型可能有 EGFR 基因突变与特定染色体突变，低比例患者出现 KRAS 基因突变（1.4%），癌细胞成长速度较快。Forte 亚型则会出现全基因体倍增（whole-genome doubling），且端粒较短，肿瘤成长速度最快。
NIH 在找出 3 种肺癌亚型后，将可针对不同亚型进行精准疗法开发，提升无吸菸肺癌者的疗程品质。
延伸阅读：Keytruda 神对手？赛诺菲、 再生元肺癌免疫疗法提早 2 年达到三期试验终参考资料：
1. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-study-illuminates-origins-lung-cancer-never-smokers
2. https://www.nature.com/articles/s41588-021-00920-0
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