产前染色体筛检崛起有些事你不能不知道

最原始的非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIPT/NIFTY)，早期由于临床案例较为缺乏，主要仅针对一些常见的染色体疾病例如:唐氏症 (T21) 、爱德华氏症 (T18) 、巴陶氏症 (T13) 做染色体筛检。但随着全球临床案例快速累积已突破百万例，加上次世代基因定序 (NGS) 的检测技术日益稳定，有更多染色体异常疾病被证实能透过母血精准地筛检出来，大幅降低孕妇接受侵入性诊断(羊膜穿刺)的机会。

性染色体异常已被建议列为常规筛检项目

性染色体异常的发生率约为 1/500 ~ 1/2000，算是相当普遍的染色体异常疾病，但过去总是苦无有效的产前筛检方法，仅能透过羊膜穿刺取得胎儿羊水进行染色体分析才有机会在产前检查出来。直到非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIPT/NIFTY) 技术问世，性染色体异常的产前筛检才终于付诸实现，随着临床数据的不断累积，已经逐渐成为基本常规的产前筛检项目。

根据 2015 年 7 月美国妇产科医学会 (The American College of Obstetricians and Gynecologists ;ACOG) 公告的建议指出，除了三项常见的染色体三倍体症 (T21、T18、T13)，性染色体异常也应该合并透过非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIPT/NIFTY) 进行产前筛检。

非侵入性胎儿染色体基因检测 (如 NIFTY PLUS) 筛检项目扩增有据

非侵入性胎儿染色体基因检测已经被公认为全球最前端的检测技术，其在检测胎儿常见染色体非整倍体如 T21、T18、T13 和性染色体异常方面的准确性已经得到诸多国际权威专家的认可，然而过去在检测染色体缺失/重复方面依然存在不同意见。

最近 (6 月 30 日)发表在 Nature 杂志子期刊《 Genetics in Medicine 》中的研究证实，非侵入性胎儿染色体基因检测 (如 NIPT/NIFTY PLUS) 扩大检测范围具有实际意义。在 6388 例样本中，有 258 例 (4.04%) 被认为异常或可能异常，其中包括 199 例常见的染色体三体 (1.86%)、53 例性染色体异常(0.83%)、50 例罕见的染色体三体 (0.78%)，例如:T22、T16、T9 等和 36 例染色体片段缺失/重复(0.56%)，其他 6130 例样本被认为可能正常(低风险)。由此可见，若 NIPT 只有检查最常见的染色体三倍体 (T21、T18、T13) ，会有 2.18% 的染色体异常 (性染色体异常、其他染色体三倍体和染色体片段缺失/重复)将无法被筛检出来，造成难以弥补的遗憾。

根据临床研究显示 [参考文献 4]，透过非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY) 筛检，从 1311 名孕妇中筛检出 4 例染色体片段缺失/重复的高风险，其中 3 例验证是确诊个案，筛检的阳性预测率 (PPV) 达到 75% 的水准，已经是相当具有参考价值的筛检项目。目前已经被证实有 10 项染色体缺失/重复包括：猫哭症候群 (Cri-du chat syndrome)、普瑞德威利症候群 (Prader-Willi syndrome) 俗称小胖威利症、天使症候群 (Angelman syndrome)、狄乔治氏症候群II型 (Digeorge syndrome II)、遗传性唇颚裂 (Van der Woude Syndrome)、雅各布森症候群 (Jacobsen Syndrome)、1p36 缺失症候群、2q33.1 缺失症候群、16p12 缺失症候群等在内，共计 20 种染色体倍数异常/缺失/重复疾病能透过非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY) 进行产前筛检。

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胎儿染色体 DNA 浓度(Fetal fraction)为检测品质的重要依据

一般而言，怀孕周数满 10 周以上，母体血液当中才有足够的胎儿染色体足以进行分析。因为孕妇的孕周、身体质量指数 (BMI) 和胎儿胎盘的大小甚至胎儿染色体异常，都会影响到 fetal fraction DNA 的浓度，造成对于检测结果的影响。有研究文献指出 [参考文献 5]，在胎儿染色体浓度偏低的状况下进行染色体分析，可能是 NIPT 伪阴性个案的主要原因之一。目前国际各大医学会的普遍共识是 fetal fraction DNA 的浓度须高于 3.5 ~ 4%，NIPT 检测结果会比较可靠。因此，较严谨的检测单位都会在报告上注明胎儿染色体 DNA 浓度，作为检测品质控管的重要依据。

临床案例累积规模是精准筛检的关键因素

坊间有不少检测单位都提供非侵入性胎儿染色体基因检测的服务，该如何选择可靠的检测单位俨然成为大众必须面对的重要课题。要检视检测单位是否值得信赖，可参考以下几点依据：

检测单位本身是否具有足够全球性大规模的临床研究数据或论文发表
检测报告是否揭示胎儿染色体DNA浓度作为品质控管依据
标榜的检测项目是否具有临床阳性样本验证
检测单位必须能诚实告知伪阳性与伪阴性的比例数据

倘若检测单位能符合上述基本条件，将可大幅提升产前染色体筛检的安全性和可信度，避免因为检测品质良莠不齐而造成无以挽回的遗憾。

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参考文献：
1. Committee Opinion Society for Maternal Fetal Medicine. Number 640, September 2015. Cell-free DNA Screening for Fetal Aneuploidy.
2. NIPT Should Be Broadened Beyond Most Common Trisomies, New Study Suggests.
3. Cell-free DNA testing of an extended range of chromosomal anomalies: clinical experience with 6,388 consecutive cases. Genet Med. 2016 Jun 30. doi: 10.1038/gim.2016.72.
4. A method for noninvasive detection of fetal large deletions/duplications by low coverage massively parallel sequencing. Prenat Diagn. 2013 Jun;33(6):584-90.
5. Importance of Fetal Fraction DNA in Noninvasive Prenatal Testing.
https://www.genomeweb.com/sequencing/importance-fetal-fraction-dna-noninvasive-prenatal-testing.

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