染色体片段缺失筛检胎儿保健更安心

一般我们熟知的染色体异常疾病，不外乎是大家耳熟能详的唐氏症 (T21)、爱德华氏症 (T18)、巴陶氏症 (T13) 和性染色体异常疾病等染色体倍数异常的问题，由于发生率较为普遍，一般孕妇产检时都会检查。甚至美国妇产科医学会 (American College of Obstetricians and Gynecologists;ACOG) 已建议将唐氏症、爱德华氏症、巴陶氏症与性染色体异常，列为非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY/NIPT) 的基本常规检查项目。仅检查唐氏症 (T21)、爱德华氏症 (T18)、巴陶氏症 (T13)的阳春型产前染色体筛检，已无法满足广大单胞胎孕妇的产检需求。

非高龄产妇发生染色体片段缺失/重复的机率与高龄产妇相同

但其实不仅只有染色体倍数异常会威胁胎儿健康，目前已知有数百种染色体片段缺失 / 重复都会造成新生儿的发育缺陷，综合发生率大约为 1/1000 左右。研究显示，胎儿发生染色体缺失 / 重复的机率和孕妇的生育年龄并无关连，非高龄产妇和高龄产妇有着相同的风险怀带有染色体片段缺失 / 重复的胎儿。但矛盾的是，过去仅有高龄产妇在接受羊膜穿刺的同时进行羊水染色体芯片检测 (aCGH) 才有机会检查到胎儿带有染色体片段缺失 / 重复的情况，非高龄产妇经常忽略了潜在的风险而意外产下先天具有染色体微片段缺失的宝宝。

染色体片段缺失 / 重复已能透过非侵入性染色体检测筛检

值得关注的是，自 2012 年非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY/NIPT) 问世以来，全球已有超过 60 个国家，接受筛检的孕妇人数逐年倍增，预估 2016 年将有 177 万名孕妇接受非侵入性胎儿染色体基因检测(NIFTY/NIPT) ，和最初相比成长了 7.6 倍。随着临床样本的不断累积，已经有临床数据证实非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY/NIPT) 能够透过母血分析筛检出一些特定的胎儿染色体缺失 / 重复，例如相对常见的: 1p36 缺失症候群、猫哭症候群 (Cri-du chat syndrome)、普瑞德威利症候群 (Prader-Willi syndrome) 俗称小胖威利症、天使症候群 (Angelman syndrome)、狄乔治氏症候群 (Digeorge syndrome) 、遗传性唇颚裂 (Van der Woude Syndrome) 等等，有些检测服务商也陆续开始提供这些检测项目。

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BGI Diagnostics (NIFTY PLUS)

BGI Diagnostics 是源自于香港早期在非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY/NIPT) 发展初期就参与临床研究的检测单位，采用深度高通量定序 (Deep Massive Parallel Sequecing) 平台，他们在今年三月份宣布，全球累积收案超过一百万例，在亚洲与欧洲都有提供临床检测服务，检测项目包括:猫哭症候群 (Cri-du chat syndrome)、普瑞德威利症候群 (Prader-Willi syndrome) 俗称小胖威利症、天使症候群 (Angelman syndrome)、狄乔治氏症候群 II 型 (Digeorge syndrome II)、遗传性唇颚裂 (Van der Woude Syndrome)、雅各布森症候群 (Jacobsen Syndrome)、1p36 缺失症候群、2q33.1 缺失症候群、16p12 缺失症候群等近 10 种染色体缺失 / 重复疾病。根据他们发表的临床数据显示，在 1311 名孕妇当中筛检出 4 例染色体片段缺失高风险案例，其中 3 例验证为确诊个案，阳性预测值 (PPV) 为 75% 。BGI Diagnostics 在台湾与欧洲同步提供包括 10 项染色体倍数异常和 10 项染色体片段缺失，共计 20 种项目的非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY PLUS)。

Illumina (原Verinata)

Illumina 为基因定序仪器制造商，于 2013 年并购 Verinata 公司后，正式进入临床检测服务市场。他们同样采用深度高通量定序 (Deep Massive Parallel Sequecing) 平台，目前 Illumina 在北美洲与亚洲提供NIPT能检测包括:猫哭症候群 (Cri-du chat syndrome)、普瑞德威利症候群 (Prader-Willi syndrome) 俗称小胖威利症、天使症候群 (Angelman syndrome)、狄乔治氏症候群 (Digeorge syndrome) 、沃夫-贺许宏氏症（Wolf–Hirschhorn syndrome）、1p36 缺失症候群等，共计 6 种染色体微片段缺失疾病。值得一提的是，Illumina 的台湾合作伙伴之一-慧智基因，额外提供 20 项染色体微片段缺失疾病的临床筛检服务 NIPS PLUS，但这些极罕见的染色体微缺失疾病是否能有效透过非侵入性胎儿染色体基因检测筛检，目前仍然缺乏临床数据的验证。

Natera (讯联生技、台湾生医Panorama)

Natera 的 SNP based NIPT，原理类似于目标定序法 (Target Sequencing) ，其检测产品 Panorama，可针对 5 项特定常发生的染色体微缺失位置进行分析:普瑞德威利症候群 (Prader-Willi syndrome) 俗称小胖威利症、天使症候群 (Angelman syndrome)、猫哭症候群 (Cri-du chat syndrome)、1p36缺失症候群、狄乔治氏症候群 (Digeorge syndrome)。其中最具代表性的狄乔治氏症候群 (Digeorge syndrome;22q.11 deletion)，用于临床筛检的阳性预测值 (PPV) 约为 18.3%。他们在北美洲、欧洲与亚洲都有提供 5 项染色体缺失的检测服务。在台湾，Natera 同时与讯联生技、台湾生医分别合作，提供相同规格的非侵入性胎儿染色体基因检测项目，但检测费用稍有不同。

面对琳琅满目的检测项目，临床医师与欲接受检测的孕妇们必须了解以下的重点:
1.染色体片段缺失 / 重复的综合发生率约为 1/1000，一些较常见的染色体缺失/重复疾病，确实有进行筛
检的必要性。
2.非侵入性胎儿染色体基因检测目前仍属于筛检性质，若结果为异常高风险，需要再由临床诊断方法(羊膜
穿刺或是羊水染色体芯片)做双重确认。
3.并非所有染色体微小片段缺失 / 重复皆能透过非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY/NIPT/NIPS) 筛检
出来，目前仅有 5~10 项较常见的染色体缺失疾病具有临床实证，能够有效透过母血筛检。
4.选择检测单位的临床经验非常关键，累积的案例数量多寡，和其检测的稳定度与精准度都有直接的关联
性。
5.检测项目都必须具有临床阳性案例的支持，才能证实这些疾病确实能由母血筛检出来。
6.在胎儿 DNA 浓度 (Fetal fraction) 偏低的状况下，检测染色体微缺失 / 重复的精准度将会受到影
响，检测单位应于检测报告呈现胎儿 DNA 浓度数据。
7.透过母血筛检太过罕见的 (发生率低于 1/100000 ) 的染色体微缺失/重复，将可能得到偏低的阳性预
测率 (PPV)，过高的伪阳性比例反而造成不必要的侵入性诊断风险。

1.A method for noninvasive detection of fetal large deletions/duplications by low coverage massively parallel sequencing. Prenat Diagn. 2013 Jun;33(6):584-90.
2.Clinical experience with single-nucleotide polymorphism-based non-invasive prenatal screening for 22q11.2 deletion syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016 Feb;47(2):177-83.

延伸阅读：台湾妇产科医学年会聚焦产前染色体筛检

图片来源：
www.youtube.com/watch?v=KYvrwBWBy8k

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