瑞士制药大厂诺华（Novartis）近期坏消息频传。早于 8 月 11 日，诺华旗下的脊髓性肌肉萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）临床试验的两位受试者儿童在接受该公司基因疗法治疗后的 6 周，就因肝脏并发症发作导致急性肝衰竭，最终死亡。
而日前，由于独立数据监测委员会（Data Monitoring Committee, DMC）在亨丁顿舞蹈症（Huntington’s disease）实验性药物的临床数据中，发现受试者出现周围神经病变的早期迹象，建议该药厂暂时终止临床试验。
面对排山倒海的批评，美国 FDA 的加速审核计画（Accelerated Approval Program）可能将有变动！（基因线上国际版）已获核准的 SMA 疗法却于临床试验中致两名儿童死亡
SMA 为一种体染色体遗传性疾病，主要因 SMN 基因的缺失造成脊髓前角运动神经元退化，进而导致肌肉逐渐麻痹、萎缩无力，不过无损于智力。疾病根据发病年龄与严重程度可分为三种型态，严重型（Werdnig-Hoffmann Disease, type I）、中间型（Intermediate type, type II）及轻度型（Kugelberg-Welander Disease, type III）；其中以严重型最常见，为出生 3 至 6 个月内出现肌肉无力症状，并于 2 岁前因肺炎或呼吸衰竭而死亡。
诺华旗下的 Zolgensma 则为首个获准可治疗 SMA 的基因疗法，为美国食品药物管理署（FDA） 核准的第二个可治疗遗传性疾病的基因疗法。透过腺相关病毒（adeno-associated viral vector）替换缺失或失去功用的 SMN1 基因，进而根本性、一次解决 SMN 蛋白表现的问题来抑制疾病进程。
目前此疗法已在全球 40 多国获得核准，多达 2000 名患者已接受过治疗。今年 6 月，诺华更公布第 3 期临床试验最终结果，显示接受 Zolgensma 治疗的儿童都能达到与年龄对应的运动项目的里程碑，包含独立坐姿、站立及行走。
然而近期，有两名参与诺华临床试验的受试儿童在注射 Zolgensma 的 6 周后，死于急性肝功能衰竭。该公司表示已通知所有核准使用此疗法的国家与监管机构，不过也强调这两起死亡案件是于逐渐减少与疗法同时使用的类固醇剂量后发生。
亨丁顿舞蹈症疗法试验暂停给药
Branaplam/LMI070 为诺华旗下亨丁顿舞蹈症的口服小分子实验性药物，于 2021 年 12 月获美国 FDA 给予突破性疗法的认证（Breakthrough Therapy Designation），并于今年 7 月获该公司认可为有潜力的畅销物，目前正于第 2 期临床试验中。
不过该疗法在应用于亨丁顿舞蹈症试验前，原先是要用于治疗 SMA，但在试验开发的路途中，并非一帆风顺。2016 年，使用该疗法治疗的动物就出现周围神经、脊髓、睾丸及肾脏血管受损的情形；2017 年在修改试验设计并提高剂量水平后，诺华于欧洲重启该试验。然而于 2021 年，因疗效不佳，诺华决定完全舍弃 Branaplam 应用于 SMA 疗法的计画。
近期在独立数据监测委员会针对 branaplam 于亨丁顿舞蹈症第 2 期临床试验 VIBRANT-HD 的数据审查后，发现受试者出现周围神经元副作用的早期迹象，建议该公司暂时终止药物给予。
值得一提的是，研究团队于本月稍早就已表示，因评估到受试者神经系统损伤而暂停给药，并指出其可能原因为该药物对于亨丁顿舞蹈症患者不安全，亦或者是改药的剂量与频率的影响。
于诺华发表的声明稿中，该临床试验虽已暂时终止给药，但仍会蒐集更多数据与资讯以决定试验的下一步走向。
诺华近期临床试验的坏消息频传，也间接造就了陆续裁员的决定。今年 6 月，该公司就已公布将遣散约 8000 名人力以节省 10 亿美元的开销；而日前又于瑞士媒体活动中表示将再裁去 1400 名员工，其中多达一半为领导阶层，不过此决定将于 2023 年夏季才会生效。
延伸阅读：全球通膨！诺华将大举裁员 8000 人、决议分拆 Sandoz 部门参考资料：
1. https://www.statnews.com/pharmalot/2022/08/11/novartis-zolgensma-liver-failure-gene-therapy-death/
2. https://hdsa.org/wp-content/uploads/2022/08/Novartis-FINAL-Community-Letter-8-24-22.pdf
3. https://www.sma-europe.eu/news/novartis-stops-development-of-branaplam-for-sma
4. https://www.swissinfo.ch/eng/business/novartis-job-cuts-to-heavily-impact-management-roles/47846246
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