撰文 / Jane Weng
肥胖症缺乏優質的治療方法
肥胖症(Obesity)是近年來備受關注的慢性疾病之一。多年的研究成果表示，長期體重過重及肥胖症患者，是高血脂、高尿酸、糖尿病及心血管疾病等的高危險群。2014年，世界衛生組織(WHO)發表了全球過胖人口的比例已高達39%，必將減緩肥胖症人口作為2015年~2020年的重要目標。
從醫療的角度而言，目前肥胖症大多以運動及飲食等預防治療為主。然而飲食及運動療法雖然重要，依個人體質，長期持續地得到減重的效果卻非常困難。過去十餘年，針對重度肥胖症患者，雖然不乏臨床減肥藥(Anti-obesity drug)的開發，但帶來的副作用也層出不窮。原因是：大部分的臨床減肥藥是以中樞神經傳導為藥物目標(drug target)來控制食慾，或以腸管的吸收為目標抑制吸收再經由腎臟排出，所以服用臨床減肥藥的患者們輕則容易出現頭暈、頭痛、口乾、噁心等症狀，重則可能引發心血管疾病(表1)(Homayoun L. et al, 2016)。
由於缺乏優質的治療方法，近年來，肥胖症的醫學研究一直難有新的突破。所幸，2009年，多個研究團隊同時發現了或許能治療肥胖症的新契機一成人褐色細胞的存在。此項驚人發現開起了肥胖症及脂肪細胞研究的新紀元。
白色脂肪細胞＋褐色脂肪細胞＝米色脂肪細胞？
人體的脂肪細胞分成白色脂肪細胞(White Adipocyte, WAT)與褐色脂肪細胞(Brown Adipocyte, BAT)。 兩種細胞是由不同的先驅細胞(Progenitor cell)分化而來，機能也大不相同。白色脂肪細胞主要的機能是將多餘的能量以脂肪滴的方式儲存於體內，當能量不足時釋放來維持體內代謝的平衡(Homeostasis)。相較之下，褐色脂肪細胞的主要機能是透過Uncoupling Protein (UCP)來燃燒能量並產生熱能。長久以來，科學家們認為人體的褐色脂肪只存在於嬰兒期，隨著年齡增加，體內褐色細胞會越趨減少。
2009年，世界各地的研究團隊發現了成人長時間(連續六週，每天兩小時)處於低溫狀態(攝氏1７度)時，可刺激體內褐色細胞的活動並產生熱能。多項研究成果證明，成人體內所發現的褐色脂肪細胞，其實是從白色脂肪細胞經過分化得到褐色脂肪細胞的特質，稱為米色脂肪細胞(Beige Adipocyte, or Brite Adipocyte)。這個發現讓脂肪細胞的研究得到了前所未有的注目。
上圖為褐色脂肪組織
米色脂肪細胞的人工移植與複製
米色脂肪細胞的發現吸引了世界各地研究團隊的目光：倘若能夠以細胞工學的方法人工複製並移植於人體，將可能提升人體內燃燒能量的效率。2012年，美國哈佛大學Cowan的研究團隊將特定的基因表現於人類多功能幹細胞(Human pluripotent stem cells)，成功地促使幹細胞分化為米色脂肪細胞 (Ahfeldt T. et al, 2012)。同時，日本的國立國際醫療研究中心，Saeki(佐伯)率領的研究團隊也開發出特殊造血雞尾培養方法（Specific Hemopoietin Cocktail）成功地誘導幹細胞成為米色脂肪細胞。他們將人工誘導而成的脂肪細胞移植後，更確認了移植後的細胞如同褐色脂肪細胞一般，能夠燃燒組織能量產生熱能。這些研究結果都暗示著未來對抗肥胖症的新療法：以人工細胞誘導方式刺激米色脂肪細胞分化(Nishio M. et al, 2012)。
然而，要達到減重的效果，從體外移植分化而成的脂肪細胞到體內是否可行卻仍然未知。
其中一個重要的原因：
成人的褐色脂肪細胞組織並非由單一細胞組成，而是高異質性的組織(Heterogeneous tissue)。人類組織的基因表現也比實驗用老鼠來的複雜。
從人體中採取米色脂肪細胞的先例
2015年，美國加州州立大學舊金山分校的Kajimura(梶村)團隊成功地從人體內採取成人褐色脂肪細胞。為了了解人體內自然產生的褐色脂肪細胞有何不同，他們使用RNA-seq及基因表達的全基因組解析(Genome-wide expression analysis)來了解其細胞的基因表現特徵。研究結果發現，採樣的脂肪細胞族群中有一群UCP1陽性(UCP1-positive)細胞，而UCP1也是米色脂肪細胞的標識分子(Molecular biomarker)：再次證明了成人體內的褐色細胞的真面目便是米色脂肪細胞。
另外，他們也從分析結果中找到了兩個基因：KCNK3及MTUS1，可以作為米色脂肪細胞的分子標誌物(molecular biomarker)。他們利用siRNA的實驗手法證明，失去KCNK3及MTUS1功能的脂肪細胞不僅無法分化成米色脂肪細胞，也失去了褐色脂肪細胞產生熱能的能力，顯示出這兩個基因表現在人體米色脂肪細胞分化過程中的重要性 (Shinoda K. et al, 2015)。
Kajimura團隊的這項研究成果，再次令對抗肥胖疾病治療方法的開發受到注目。未來，除了探討細胞工學並加以移植的可能性之外，若能加以了解基因表現特徵並控制脂肪細胞的褐色化(Adipocyte browning)，將為對抗肥胖疾病治療的開發帶來更大的突破。
表一 (參考文獻：Homayoun L. et al, 2016)
研究原文及參考文獻
1.Homayoun L. et al. “FDA approved anti-obesity drugs in the United States”. The American Journal of Medicine (2016), doi: 10.1016/j.amjmed.2016.02.009 (in press, accepted manuscript).
2.Ahfeldt T. et al. “Programming human pluripotent stem cells into white and brown adipocytes”. Nature Cell Biology (2012). 14(2): 209 – 219.
3.Nishio M. et al. “Production of functional classical brown adipocytes from human pluripotent stem cells using specific hemopoietin cocktail without gene transfer”. Cell Metabolism (2012). 16, 394 – 406.
4.Shinoda et al. “Genetic and functional characterization of clonally derived adult human brown adipocytes”. Nature Medicine (2015). 21(4): 389 – 394.
圖片來源：
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E8%A4%90%E8%89%B2%E8%84%82%E8%82%AA%E7%B5%84%E7%B9%94
Kajimura Lab網頁
