撰文 / Jane Weng
肥胖症缺乏优质的治疗方法
肥胖症(Obesity)是近年来备受关注的慢性疾病之一。多年的研究成果表示，长期体重过重及肥胖症患者，是高血脂、高尿酸、糖尿病及心血管疾病等的高危险群。2014年，世界卫生组织(WHO)发表了全球过胖人口的比例已高达39%，必将减缓肥胖症人口作为2015年~2020年的重要目标。
从医疗的角度而言，目前肥胖症大多以运动及饮食等预防治疗为主。然而饮食及运动疗法虽然重要，依个人体质，长期持续地得到减重的效果却非常困难。过去十余年，针对重度肥胖症患者，虽然不乏临床减肥药(Anti-obesity drug)的开发，但带来的副作用也层出不穷。原因是：大部分的临床减肥药是以中枢神经传导为药物目标(drug target)来控制食欲，或以肠管的吸收为目标抑制吸收再经由肾脏排出，所以服用临床减肥药的患者们轻则容易出现头晕、头痛、口干、恶心等症状，重则可能引发心血管疾病(表1)(Homayoun L. et al, 2016)。
由于缺乏优质的治疗方法，近年来，肥胖症的医学研究一直难有新的突破。所幸，2009年，多个研究团队同时发现了或许能治疗肥胖症的新契机一成人褐色细胞的存在。此项惊人发现开起了肥胖症及脂肪细胞研究的新纪元。
白色脂肪细胞＋褐色脂肪细胞＝米色脂肪细胞？
人体的脂肪细胞分成白色脂肪细胞(White Adipocyte, WAT)与褐色脂肪细胞(Brown Adipocyte, BAT)。 两种细胞是由不同的先驱细胞(Progenitor cell)分化而来，机能也大不相同。白色脂肪细胞主要的机能是将多余的能量以脂肪滴的方式储存于体内，当能量不足时释放来维持体内代谢的平衡(Homeostasis)。相较之下，褐色脂肪细胞的主要机能是透过Uncoupling Protein (UCP)来燃烧能量并产生热能。长久以来，科学家们认为人体的褐色脂肪只存在于婴儿期，随着年龄增加，体内褐色细胞会越趋减少。
2009年，世界各地的研究团队发现了成人长时间(连续六周，每天两小时)处于低温状态(摄氏1７度)时，可刺激体内褐色细胞的活动并产生热能。多项研究成果证明，成人体内所发现的褐色脂肪细胞，其实是从白色脂肪细胞经过分化得到褐色脂肪细胞的特质，称为米色脂肪细胞(Beige Adipocyte, or Brite Adipocyte)。这个发现让脂肪细胞的研究得到了前所未有的注目。
上图为褐色脂肪组织
米色脂肪细胞的人工移植与复制
米色脂肪细胞的发现吸引了世界各地研究团队的目光：倘若能够以细胞工学的方法人工复制并移植于人体，将可能提升人体内燃烧能量的效率。2012年，美国哈佛大学Cowan的研究团队将特定的基因表现于人类多功能干细胞(Human pluripotent stem cells)，成功地促使干细胞分化为米色脂肪细胞 (Ahfeldt T. et al, 2012)。同时，日本的国立国际医疗研究中心，Saeki(佐伯)率领的研究团队也开发出特殊造血鸡尾培养方法（Specific Hemopoietin Cocktail）成功地诱导干细胞成为米色脂肪细胞。他们将人工诱导而成的脂肪细胞移植后，更确认了移植后的细胞如同褐色脂肪细胞一般，能够燃烧组织能量产生热能。这些研究结果都暗示著未来对抗肥胖症的新疗法：以人工细胞诱导方式刺激米色脂肪细胞分化(Nishio M. et al, 2012)。
然而，要达到减重的效果，从体外移植分化而成的脂肪细胞到体内是否可行却仍然未知。
其中一个重要的原因：
成人的褐色脂肪细胞组织并非由单一细胞组成，而是高异质性的组织(Heterogeneous tissue)。人类组织的基因表现也比实验用老鼠来的复杂。
从人体中采取米色脂肪细胞的先例
2015年，美国加州州立大学旧金山分校的Kajimura(梶村)团队成功地从人体内采取成人褐色脂肪细胞。为了了解人体内自然产生的褐色脂肪细胞有何不同，他们使用RNA-seq及基因表达的全基因组解析(Genome-wide expression analysis)来了解其细胞的基因表现特征。研究结果发现，采样的脂肪细胞族群中有一群UCP1阳性(UCP1-positive)细胞，而UCP1也是米色脂肪细胞的标识分子(Molecular biomarker)：再次证明了成人体内的褐色细胞的真面目便是米色脂肪细胞。
另外，他们也从分析结果中找到了两个基因：KCNK3及MTUS1，可以作为米色脂肪细胞的分子标志物(molecular biomarker)。他们利用siRNA的实验手法证明，失去KCNK3及MTUS1功能的脂肪细胞不仅无法分化成米色脂肪细胞，也失去了褐色脂肪细胞产生热能的能力，显示出这两个基因表现在人体米色脂肪细胞分化过程中的重要性 (Shinoda K. et al, 2015)。
Kajimura团队的这项研究成果，再次令对抗肥胖疾病治疗方法的开发受到注目。未来，除了探讨细胞工学并加以移植的可能性之外，若能加以了解基因表现特征并控制脂肪细胞的褐色化(Adipocyte browning)，将为对抗肥胖疾病治疗的开发带来更大的突破。
表一 (参考文献：Homayoun L. et al, 2016)
研究原文及参考文献
1.Homayoun L. et al. “FDA approved anti-obesity drugs in the United States”. The American Journal of Medicine (2016), doi: 10.1016/j.amjmed.2016.02.009 (in press, accepted manuscript).
2.Ahfeldt T. et al. “Programming human pluripotent stem cells into white and brown adipocytes”. Nature Cell Biology (2012). 14(2): 209 – 219.
3.Nishio M. et al. “Production of functional classical brown adipocytes from human pluripotent stem cells using specific hemopoietin cocktail without gene transfer”. Cell Metabolism (2012). 16, 394 – 406.
4.Shinoda et al. “Genetic and functional characterization of clonally derived adult human brown adipocytes”. Nature Medicine (2015). 21(4): 389 – 394.
图片来源：
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E8%A4%90%E8%89%B2%E8%84%82%E8%82%AA%E7%B5%84%E7%B9%94
Kajimura Lab网页
