赭石生医论坛精华:以人工智能和大数据加速药物开发

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随着美国 FDA 现代化法案(FDA Modernization Act)于 2022 年 9 月底获美国参议院通过,药物研发人员有机会开创历史先例,在临床前开发中放弃动物模型。法案明确建议减少动物实验,一方面或有望让数以百万计在实验室中的试验用动物暂时逃过一劫,另一方面也使人类和精密的电脑临床前模型有机会在这个数据和技术日益复杂的世界中蓬勃发展。 

11 月 9 日“药物发现新革命:大数据与人工智能创新”论坛活动中,赭石生医(Ochre Bio)科学长 Quin Wills 博士畅谈该公司如何在开发以电脑和人类为基础的临床前模型方面做出贡献,从而带动生物科技创新。

除了围绕人工智能和大资料的讨论,英科智能(Insilico Medicine Taiwan)执行长林彦竹博士谈到旗下的人工智能平台如何帮助加快药物治疗的发展。新析生物科技(Syncell)执行长廖仲麒教授提到该公司新的光蛋白质组学(optoproteomics)平台及其在药物发现过程中的潜在应用。而宏碁(Acer)价值创新中心研发经理陈映嘉(Inca Chen)博士则强调了人工智能和次世代定序未来在个人化免疫肿瘤学疗法中可扮演的角色。

生医产业需要避免使用动物模型

过去一百多年来,药物开发的第一个步骤是用哺乳动物模型来预测受试药物在人体的疗效和安全性。虽然科学家已透过动物试验开发数以百计的疗法,但随着技术的发展以及人类对复杂生物过程的理解,动物模型恐怕将无法满足研发新一代疗法的需要。

时至今日,赭石生医正在领导革命性临床前模型的开发,以前所未有的速度创造更有效的疗法。Quin Wills 博士表示,该公司使用电脑模型研究肝脏疾病,并产生了大量数据,以破解生物过程中错综复杂的联系,帮助发现更有效的治疗靶点。

Wills 博士强调,直接研究人体组织比研究动物组织益处更大,其中一个原因是不同的模型生物之间在寿命上的差异。以肝病为例,大约每四个人中就有一个会在其一生中患上肝病,但现时大约每六个人中就有一个会活到一百岁,这是短寿的动物模型无法与之比拟的。随着人类平均寿命越来越长,患上不同慢性疾病的机率也在不断上升,也增加了动物模型未能解释的生物复杂性。赭石生医希望乘着数据革命的大趋势,为药物开发历程寻找解决方案。

赭石生医(Ochre Bio) Quin Wills 科学长

以人体为模型,搭配电脑模拟技术筛选数据

通过像人类基因组计画等生物科技的重大突破,科学界希望更多的数据可以引发新疗法的爆炸性增长。然而,数据量增加只是药物开发中的其中一个因素。事实上即使有大量的基因组数据产生,也未见有新疗法大量涌现。在为这个问题寻求解答时,Wills 博士得出结论是:不是所有的数据类型都是一样的。随着心态更新,Wills 博士和赭石团队开始搭配更先进的算法,产生和寻找可转换的数据,将生物资讯的应用提升到新层次。

赭石生医在台湾的实验室利用本地病态肥胖者捐赠的肝脏,从病人的活组织切片中得到数十个组织切片,在体外操作这些切片,并研究对不同病人样本进行不同操作所产生的效果。团队又从样本分析了数十个细胞群,搭配单细胞定序技术,观察多种细胞的基因行为,包括胆汁、神经元、内皮细胞、循环内皮细胞(circulating endothelial cells)、肝脏驻留巨噬细胞(resident macrophage)和脂质相关巨噬细胞(lipid-associated macrophage)。该团队现正利用研究所得的资料,积极寻找应用于治疗慢性肝病的新基因靶点。

Wills 博士表示,单细胞定序是一项优秀和革命性的技术,但若要运用从中所得的数据开发新疗法,事先必须有适当的准备。透过专门定制数据收集和分析方法,赭石团队对肝脏这个奇妙的内分泌器官的认识正在不断扩大。 

随着过去数十年技术大幅突破,复杂精密的电脑模型已经构成独立的研究类别,称为“电脑模拟”(in silico),对照体内(in vivo)或体外(in vitro)研究。赭石生医正在利用在人工智能和大数据领域的专业知识,开发电脑模拟筛选技术,以说明识别新目标并推动药物开发。

赭石生医在其位于英国牛津的实验室中对大约 1,000 个人类肝脏进行了空间定序,将所得的数据与组织学和临床特征进行基因定位。Wills 博士认为这个过程虽然相当昂贵和复杂,但是对于这个计算生物学的早期阶段而言,就显得别具价值。

牛津实验室团队首先利用常用于医学诊断的组织学染色剂苏木精(hematoxylin)和伊红(eosin)制作一组染色切片,并将其分拆成多个区域。科学家其后把切片放在一个经过训练的神经网络中,创建一个具有类似特征的低维投影。利用这些先进技术,该团队从实验用的肝脏中确定如组织病征表型 (disease phenotype)和空间表达( spatial transcriptomic) 等一系列特征。更重要的是,该团队利用电脑模拟筛选技术,对大约 150 个血液和临床特征进行定位,从而能够为特定的肝病适应正找出多个新的潜在治疗目标。 

赭石生医持续开拓生技领域前景

Wills 博士表示,除了现有的研究项目,该公司还计画在完整人类肝脏中启动全球首个 CRISPR 单细胞定序模型。这种技术过去已有科学家在其他人体样本中使用,但据他所知,直至目前还没有人在一个完整的人体器官上使用该技术。 

随着全球 CRISPR 数据量的日益增加,他相信该公司的模型日后将可以根据所得的数据进行预测,以前所未有的高速提供独特的解决方案。

寻求突破点,让小型新创企业跟上大药厂的步伐

英科智能(Insilico Medicine Taiwan)执行长林彦竹博士分享了英科智能的主要业务,一般而言,传统的药物研发需时超过十年,平均需花费大约 18 亿美元。为了缩短药物发现和开发过程所需的时间并降低成本,英科智能正在寻求用人工智能来彻底改变现状。

人工智能并不是一项新技术,但相关领域近年的进展突显了这种技术在药物发现方面的潜力。林博士还指出,在 2021 年,全球排名前 20 位的人工智能公司拥有的多项足以与排名前 20 位的制药公司匹敌的资产,足以证明人工智能可以帮助小型公司将其产品线快速推向临床阶段。

英科智能(Insilico Medicine Taiwan)执行长林彦竹博士

重新定义空间蛋白质组学发现的新平台

目前科学家很难根据形态来识别蛋白质组,也没有合适的工具促成高精度的空间蛋白组学发现。尽管成像技术已经在空间分辨率的蛋白质鉴定中发挥作用,但一旦出现突变,反复给多种抗体着色以研究其分布是不切实际的。

新析生物科技执行长廖仲麒教授

有鉴于此,新析生物科技执行长廖仲麒教授提出了一个新颖的替代解决方案。旗下 MicroScoop 通过整合显微镜、深度学习、双光子照明和机电一体化来促进高内涵、图像引导的光标记,实现无假设(hypothesis-free)的亚细胞空间蛋白质组发现。此外,这种新技术可以精确标记来自数十万个单个细胞的空间特异性蛋白质,足以达到质谱分析的灵敏度,重新定义了我们今天所知的空间蛋白质组学发现。

以 NGS 和 AI 引导免疫肿瘤学疗法设计

在最后一场演讲中,宏碁(Acer)价值创新中心研发经理陈映嘉博士分享了次世代定序(NGS)和人工智能如何指导免疫肿瘤学疗法设计,当中包括个人化的癌症疫苗。

宏碁(Acer)价值创新中心研发经理陈映嘉博士

陈博士指出,随着 NGS 技术日益进步,癌症突变分析可以在临床研究中大派用场。另一方面,对癌症特征的深入分析可以更好地剖析肿瘤的状况,为治疗方案提供参考。配合人工智能和大数据,未来将会有更多药物发现的新途径涌现。

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