癌細胞 DNA 中可能存在數千個突變，如果能快速區分推動癌症進展的腫瘤驅動基因（driver gene）與搭便車的乘客基因（passenger gene），將能幫助研究人員更好確定藥物靶點。
為了達成這項目標，在《Nature Biotechnology》最新研究中，麻省理工（MIT）團隊運用概率性的深度學習方法建立了一個全新神經網路模型，可以快速掃描癌細胞的整個基因組，找出那些正在驅動腫瘤生長的主謀。
尋找腫瘤驅動基因的有力工具
尋找腫瘤驅動基因一直存在挑戰，過去在人類基因組定序研究幫助下，已經找到如 EGFR、BRAF 等與特定癌症相關的基因存在，然而基因組中畢竟只有約 2% 序列包含蛋白質編碼，其他 98% 同樣可能存在推動腫瘤的突變，缺乏工具摸索有如大海撈針。
麻省理工團隊打造的神經網路模型或有助解決這項問題。透過表觀遺傳調控藍圖計劃（Roadmap Epigenomics Project）和全基因組癌症分析（PCAWG）裡 37 種不同類型癌症基因組數據對團隊開發的 Dig 算法訓練，模型得以確定每種癌症的背景突變率並協助查找異常。
研究作者、麻省理工研究生 Maxwell Sherman 解釋，Dig 算法的真正好處在於只需針對給定的癌症類型進行一次訓練，建立的模型就可以掌握該種癌症在基因組內各處的突變率，在那之後，研究者就可以照需求去與在患者身上的突變數進行比對找出異常。團隊希望新工具能讓研究者未來不僅可以查看基因組內 2% 的蛋白質區，而是 100% 的內容。
值得關注的隱蔽剪接突變與非編碼區
透過研究，團隊也對致癌突變有了兩項值得關注的新發現。其一，在正常細胞轉譯過程中，被稱為內含子（introns）的非編碼片段應被剪除，但當發生一種被稱為「隱蔽剪接突變」（cryptic splice mutations）的突變時，剪接的細胞機制似乎會受到混淆，導致不該保留的內含子片段被錯誤地留置其中。
研究人員發現，許多隱蔽剪接突變似乎會破壞腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene）的作用。當這些突變出現，腫瘤抑制基因會因此出現錯誤，從而失去對癌症的防御力。儘管據估計隱蔽剪接突變比例不高，約僅占腫瘤抑制基因中所有突變的 5%，但這仍提供相關研究人員在療法開發上的另一種切入點。
另一個值得關注的發現則位於基因的非編碼區。過去已知抑癌基因 TP53 與許多癌症相關，其 5′非轉譯區（5′ UTR）序列中往往存在許多缺失，而團隊在另一個抑癌基因 ELF3 的 5′ 非轉譯區也發現了相同的現象，這項觀察顯示這些突變可能夠透過某種方式影響了基因活性。
不僅如此，團隊還發現一些已知的腫瘤驅動基因也可能導致不同類型的癌症。舉例來說，與黑色素瘤有關的 BRAF 同樣也推動小部分胰腺癌、肝癌和胃食管癌的癌症進展。
目前在對癌症患者進行檢查時，約有 30% 患者找不到能指引治療方案的潛在致癌突變來源，研究人員相信透過新模型，能至少為另外 5-10% 的患者提供了可能的驅動基因來源，協助更多癌症患者獲得治療機會，並推動未來更多臨床試驗的規劃進行。
左旋 Z-DNA 成為癌症新解方？抗腫瘤反應重新點燃免疫療法成效參考資料：
1. Nature Biotechnology, 2022, https://www.nature.com/articles/s41587-022-01353-8
2. https://news.mit.edu/2022/genome-scanner-cancer-mutations-0620
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