2021 美國基因與細胞治療學會年會（ASGCT）邀請德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心 Jack Roth 醫學博士分享「基因療法 TUSC2 合併標靶療法抗肺癌」、麻省總醫院 Marcela Maus 醫學博士分享「CAR-T 挑戰腫瘤微環境」，接下來由CG Oncology 公司 Paola Grandi 博士、貝勒醫學院 Cliona Rooney 博士於大會分享基因療法在癌症治療臨床前和臨床試驗的最新資訊。
延伸閱讀：基因和細胞療法抗腫瘤（上）：TUSC2結合標靶療法抗肺癌、CAR-T突破腫瘤微環境溶瘤病毒抗實體瘤
Paola Grandi 博士提到，溶瘤病毒療法（oncolytic virotherapies, OV）主要標靶癌細胞且並活化免疫反應，對腫瘤進行雙管齊下的攻擊。目前有許多 OV 的第一期和第二期臨床試驗正在進行中，多數是治療實體瘤。其中 30% 候選療法為單一療法，34% 合併免疫檢查點使用。然而，設計溶瘤病毒仍有一些挑戰，例如抑制性腫瘤微環境、提高免疫原性、抗原異質性和可抑制發炎反應的代謝物。另外，該領域的主要問題是確認「誘導抗病毒反應是否真的抗癌」。
理想的 OV，其病毒複製能力是強大且高特異性、能產生局部發炎反應，以及在抗原呈現細胞（antigen presenting cells, APC）上釋放腫瘤抗原。在典型的 OV 中，腫瘤微環境處的樹突細胞被活化，以觸發 CD4+ T 細胞和抗病毒 CD8+ T細胞，以及其他發炎性細胞。這些免疫細胞可以誘導強大的免疫反應來發揮抗腫瘤作用。
一項臨床前研究指出，在小鼠模型，透過向病毒添加中和抗體來增強免疫反應，進而提升 OV 的效用，如水泡性口炎病毒（vesicular stomatitis virus, VSV）對黑色素瘤的功效。然而，在其他臨床研究中，這種增強作用的結果有些不同。
再來，她提到癌細胞具有某些代謝酶來誘導腫瘤微環境的免疫抑制。一些臨床前研究集中在透過工程改造病毒，來抑制這些代謝產物。最後他們也正在埔段優化病毒設計，以及討論劑量和治療時程。
病毒特異性 T 細胞作為 CAR 宿主的優勢
Cliona Rooney 表示，病毒特異性 T 細胞（virus-specific T cells, VST）作為 CAR 宿主的優勢。
傳統上，CAR 位於 CD3 活化的 T 細胞上。VST 可以在敵對環境中發揮功能，穩定地擴展，並具有二個受體，一個是傳統的 CAR，另一個是病毒特異性 T 細胞受體，這可以幫助改善 CAR-T 的標靶能力、持久性和功效。由於病毒會誘導先天性和適應性免疫細胞，發生特異性且強大的免疫串聯反應，因此VST 可以抵抗免疫抑制性腫瘤微環境。
接著，她討論了 CD19-CAR-VST 的臨床前研究結果。這些 CAR-VSTs 表現CD19 以及腺病毒和 EBV 的抗原可以在體內擴增，並能夠消除 B 細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）患者中的 CD19+ B細胞，而對正常B細胞沒有任何影響。EBV病毒重新活化可以改善持久性。為了提高 CAR-T 的效力，病毒疫苗接種可以改善 T 細胞的擴增和變性表現。
再來，她回顧了另一項研究，使用了水痘帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus, VZV）特異性 T 細胞（VZVSTs），該細胞能辨識在骨癌細胞中的 GD2 蛋白。
另外，具有良好安全性記錄的 Varivax 被選為第三代骨肉瘤GD2-CAR-VZVST 的候選藥物。用 VZV 病毒胜肽對患者的樹突細胞進行脈衝處理，並用 GD2.CAR 對換能器進行灌注，然後將其註入患者體內。再來，他們在 CAR 輸注前和輸注後的不同間隔進行 VZV 疫苗接種。結果顯示，沒有產生任何毒性，GD2-CAR-VZVST 可以消除一名患者的腫瘤，並在多名患者中持續存在 4年以上。目前，他們正在透過接種疫苗和 GD2-CAR-VZVST 的劑量優化方案，以改善治療效果。
參考資料：https://geneonline.news/en/a-glance-at-gene-therapy-advances-in-cancer/
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