解密“杀不死”胰脏癌的原因:自噬作用与巨胞饮作用

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癌王胰脏癌是预后最差的癌症之一,当该癌细胞开始转移后,患者 5 年存活率将从 37% 下跌至 3%。台湾胰脏癌平均 5 年存活率仅 5% 至 10%,且手术后存活率也难超过 20%。

胰脏癌为何难以治疗?

胰脏癌难以治疗的原因约可归纳为 3 点。首先,胰脏癌很难于早期检测出,不只早期症状不明显,胰脏的位置也让医生难以透过接触、影像进行筛检;往往都得等到癌细胞开始转移才会发现。再来,只有少数胰脏癌患者适合手术治疗,因为胆管、肠子与主要血管十分邻近胰脏,若癌细胞生长于血管上将无法切除;就算可进行手术,也得由经验极为丰富的医师动刀,不然风险高昂。第三,许多癌症药物不适用于胰脏癌,这可能因为肿瘤周围有基质(stroma)围绕,提升癌细胞的保护力。

歼灭胰脏癌的新发现:让它饿死

圣地牙哥加州大学医学院与莫尔斯(Moores)癌症中心日前发表研究,指出胰管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)取得养分的 2 种方式,以及找出胰脏癌治疗新方法,并在动物试验中表现正面。

胰脏癌由于基质围绕,无法像其他癌细胞从人体窃取养分。它们会启动自噬作用(autophagy),从自己细胞内的巨分子(macromolecules)中找寻养分,避免癌细胞挨饿致死,简单来说就是自食其肉。科学家发现机制后,采用了能抑制自噬作用的单株疗法,阻止胰脏癌取得养分后,再搭配化疗进行治疗;不过治疗效益与单做化疗患者差异不大。

该研究第一作者 Hua Su 博士与其团队研究原因后发现,当自噬作用被抑制时,胰脏癌癌细胞的转录因子 NRF2 将被自噬作用结合体(autophagy adaptor)p62/SQSTM1 启动,迅速调升巨胞饮作用(Macropinocytosis),让癌细胞去摄取外生性蛋白(exogenous protein)的胺基酸作为能量来源。

动物试验注射 2 种抑制剂,肿瘤近乎消除

在胰脏癌小鼠模型中,该研究团队把自噬作用与巨胞饮作用抑制剂注入小鼠,结果看见肿瘤在短时间内近乎消除;而他们也发现 NRF2 通常会因致癌因子突变、缺氧、氧化压力(oxidative stress)而启动巨胞饮作用。

这解释了胰脏癌的 2 种养分取得方式,也找出可让癌细胞有效死亡的新发现。不过需注意的是,该发现并非适用于所有癌症。

延伸阅读:胰脏癌的能量来源:1 种由轴突分泌的胺基酸

参考资料:
1. Cancer Cell, 2021; DOI: 10.1016/j.ccell.2021.02.016
2. https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/reversing-cancers-gluttony?_ga=2.124789578.1160446772.1616355316-963225343.1578613963
3. https://www.mskcc.org/news/why-pancreatic-cancer-so-hard-treat

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