第一個間葉型胰臟癌標靶療法！聯合藥物有效增進免疫療法療效

胰臟導管腺癌（Pancreatic ductal adnocarcinmoa, PDAC）為胰臟癌中最常見的類型，佔比約 90%，由於診斷與治療皆不易，為預後最不佳的癌症之一。根據德國慕尼黑工業大學（Technical University of Munich ）的轉譯癌症研究團隊日前於 Nature 期刊所刊登的文獻指出，利用聯合藥物可以增進癌細胞對免疫療法的敏感性，並有望成為第一個胰導管腺癌的標靶療法。

難以治療的胰臟導管腺癌

由於胰臟導管腺癌初期病症不明顯，造成初次診斷時常已為癌症末期，無法以手術切除。除此之外，目前針對胰導管腺癌的治療成效都不佳，只能減輕病症與稍微延長存活時間，導致其十年存活率（10-year survival rate）僅約 1 %，可說是預後最不佳的癌症之一。

類基底間葉型胰臟導管腺癌（basal-like mesenchymal PDAC）為胰臟導管腺癌的亞型。由於致癌基因（oncogene） KRAS 的高度表現，導致其侵犯性和抗藥性皆最強，目前免疫療法都無法對其達到預期的成效。

本研究的通訊作者 Dieter Saur 教授指出其可能原因有幾個，首先，腫瘤細胞的表層通常會視因免疫療法而活化的 T 細胞為外來生物；其次，腫瘤周遭的微環境（microenvironment）同時也會阻礙活化的 T 細胞進入癌細胞。

結合雙重藥物改善免疫細胞療效

倘若可透過改造腫瘤周遭的微環境以增進免疫 T 細胞於腫瘤的通透性，並誘導腫瘤內產生細胞毒性（cytotoxic），免疫療法對於胰臟癌將更有成效。

藥物 trametinib 已經證實能透過抑制間葉型胰臟導管腺癌中高度活化的 RAF-MEK-ERK 訊號路徑以治療癌症，因此，研究團隊使用異種移植小鼠模式（xenograft model）實驗 trametinib 與免疫療法結合使用的療效，卻無法達到預期的結果。

研究團隊接著再實驗多達 418 種藥物以找出何種藥物能夠輔助 trametinib 的療效，並成功找出目前已核准用於治療肺纖維化的 nintedanib 能夠與 trametinib 聯合改善 T 細胞的通透性。不但能誘導癌細胞週期停滯（cell cycle arrest）以致細胞死亡，還能改變腫瘤周遭的微環境；除此之外，異種移植小鼠模式實驗結果顯示，透過結合 trametinib 與 nintedanib 兩種藥物可改善抗 PD-L1 的免疫療法的療效，有效毒殺腫瘤，增加存活率。