第一个间叶型胰脏癌标靶疗法！联合药物有效增进免疫疗法疗效

胰脏导管腺癌（Pancreatic ductal adnocarcinmoa, PDAC）为胰脏癌中最常见的类型，占比约 90%，由于诊断与治疗皆不易，为预后最不佳的癌症之一。根据德国慕尼黑工业大学（Technical University of Munich ）的转译癌症研究团队日前于 Nature 期刊所刊登的文献指出，利用联合药物可以增进癌细胞对免疫疗法的敏感性，并有望成为第一个胰导管腺癌的标靶疗法。

难以治疗的胰脏导管腺癌

由于胰脏导管腺癌初期病症不明显，造成初次诊断时常已为癌症末期，无法以手术切除。除此之外，目前针对胰导管腺癌的治疗成效都不佳，只能减轻病症与稍微延长存活时间，导致其十年存活率（10-year survival rate）仅约 1 %，可说是预后最不佳的癌症之一。

类基底间叶型胰脏导管腺癌（basal-like mesenchymal PDAC）为胰脏导管腺癌的亚型。由于致癌基因（oncogene） KRAS 的高度表现，导致其侵犯性和抗药性皆最强，目前免疫疗法都无法对其达到预期的成效。

本研究的通讯作者 Dieter Saur 教授指出其可能原因有几个，首先，肿瘤细胞的表层通常会视因免疫疗法而活化的 T 细胞为外来生物；其次，肿瘤周遭的微环境（microenvironment）同时也会阻碍活化的 T 细胞进入癌细胞。

结合双重药物改善免疫细胞疗效

倘若可透过改造肿瘤周遭的微环境以增进免疫 T 细胞于肿瘤的通透性，并诱导肿瘤内产生细胞毒性（cytotoxic），免疫疗法对于胰脏癌将更有成效。

药物 trametinib 已经证实能透过抑制间叶型胰脏导管腺癌中高度活化的 RAF-MEK-ERK 讯号路径以治疗癌症，因此，研究团队使用异种移植小鼠模式（xenograft model）实验 trametinib 与免疫疗法结合使用的疗效，却无法达到预期的结果。

研究团队接着再实验多达 418 种药物以找出何种药物能够辅助 trametinib 的疗效，并成功找出目前已核准用于治疗肺纤维化的 nintedanib 能够与 trametinib 联合改善 T 细胞的通透性。不但能诱导癌细胞周期停滞（cell cycle arrest）以致细胞死亡，还能改变肿瘤周遭的微环境；除此之外，异种移植小鼠模式实验结果显示，透过结合 trametinib 与 nintedanib 两种药物可改善抗 PD-L1 的免疫疗法的疗效，有效毒杀肿瘤，增加存活率。