解锁帕金森谜团的新钥匙,与溶酶体胞吐作用有关

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帕金森氏症(Parkinson’s disease)是因脑中的黑质组织多巴胺细胞退化死亡广泛影响大脑区域,而导致许多不同的症状。典型的临床表征为静止性颤抖、动作迟缓、身体动作不协调和其他正常运动障碍等,也包括了晚期痴呆。症状通常不会一夕间突然出现,而是持续数十年。美国大约有 100 万人患有帕金森氏症,而台湾的帕金森氏症盛行率,大约为每 10 万人中有 130 到 140 人,发病年龄主要集中在 55 岁以后,且每年罹病人数以 5% 成长,尤其年轻患者有增加的趋势。目前可用的治疗方法有药物控制和手术,这些治疗可以缓解一些运动异常,但尚不能阻止疾病进展—主要是因为研究人员还无法完全了解帕金森氏症演进的过程。

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溶酶体的胞吐作用将有助于解开帕金森氏症谜团

一项由威尔康乃尔医学院 (Weill Cornell Medicine)研究人员领导的新研究显示,蛋白质 α-突触核蛋白(alpha synuclein)的聚集体借由排出细胞废物,在帕金森氏症患者的大脑中传播。在这个称为溶酶体的胞吐作用(lysosomal exocytosis)过程中,神经元会排出无法分解和回收的蛋白质废物。这项发现有助于解开帕金森氏症谜团并提供治疗或预防神经系统疾病的新策略。

过去帕金森研究着重于神经元蛋白 α 突触核蛋白(alpha synuclein)的异常聚集,因在大脑内扩散而导致神经元的死亡。这种传播是一种类似感染的连锁反应(chain-reaction),异常的聚集体会诱导正常的 α 突触核蛋白加入它们,并且随着它们变大 – 分解成可继续传播的小聚集体。透过小鼠和非人类灵长类动物身上进行的实验表明,这些聚集体注射到大脑中时,会引发这种扩散及一些类似帕金森的神经退化性病变。

该研究的作者 Manu Sharma 助理教授表示,研究结果说明了在正常、健康的环境和神经退化性疾病中,溶酶体胞吐作用可能是处理神经元中聚集和抗降解(degradation-resistant)蛋白的机制。研究团队借由对帕金森小鼠模型的研究发现,α-突触核蛋白聚集后会堆积在称为溶酶体(lysosomes)细胞的胶囊状废物箱中,这些聚集体会传播并引起神经病变。

溶酶体无囊化与降低聚集体表观浓度为治疗带来新方向

一般来说,溶酶体的酶可以将蛋白质和其他分子废物分解或溶解(lyse),再消化和回收它们。但研究人员的证据显示,α-突触核蛋白聚集体在称为“淀粉样(amyloid)蛋白”的紧密分层结构中,以紧密键结合在一起,在溶酶体内无法妥善地分解,而只是从它们的原始神经元中被丢弃。在胞吐作用的过程中,溶酶体移动到细胞膜并与之融合,因此溶酶体内容物按原样排出,没有任何封装/胶囊化 (encapsulation)而进入细胞周围的液体中,这发现让研究人员透过降低溶酶体胞吐作用的速率,亦可以降低具有扩散能力的聚集体(spread-capable aggregates)浓度,即可以借由降低胞吐作用速率,在不考虑液体中粒子交互作用的情况下,降低聚集体的浓度值。

Sharma 博士强调,包括遗传研究在内的先前研究表明,溶酶体异常与帕金森氏症及许多其他神经退化性疾病皆有关连。“溶酶体胞吐作用”可能是这些疾病中蛋白质聚集体扩散的一种机制,为未来帕金森氏症的治疗和预防指引了一个新方向。

延伸阅读:帕金森氏症诊断新突破!MIT 新研究:侦测睡眠呼吸即可追踪疾病病程

参考资料:

  1. https://news.weill.cornell.edu/news/2022/09/discovery-illuminates-how-parkinson%E2%80%99s-disease-spreads-in-the-brain
  2. https://www.nature.com/articles/s41467-022-32625-1 

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