帕金森氏症新發現！脂質如何影響蛋白質聚集體形成

帕金森氏症（Parkinson’s disease）是阿茲海默症以外最常見的神經退化性疾病，儘管成因尚不清楚，但大腦中 α-突觸核蛋白錯誤摺疊為如原纖維般的線狀結構，並在最終形成聚集體的情況，已被確認為是明顯病理特徵之一。

在《Nature Communications》最新研究中，德國團隊首次展示脂質分子如何直接與原纖維表面結合，影響原纖維內突觸核蛋白的排列，隨著對脂質與原纖維相互作用理解加深，研究或將開闢診斷和治療帕金森氏症的新方法。

脂質影響原纖維形成 α-突觸核蛋白

和其他蛋白質一樣，α-突觸核蛋白由長鏈氨基酸組成，必須在三個維度上正確折疊才能發揮功能。當正確折疊時，α-突觸核蛋白會與脂質膜結合，參與運輸囊泡、釋放訊息物質等對神經細胞來說必不可少的作用，但如果形狀不對，就會堆積成原纖維並形成更大的聚集體，科學家懷疑，正是這些錯誤折疊的 α-突觸核蛋白堆積導致神經細胞功能受損甚至死亡。

早先研究中，脂質與 α-突觸核蛋白原纖維間的相互作用已被確定與帕金森氏病病理學相關，但實際的相互作用過程仍屬未知，為此團隊特別導入冷凍電子顯微鏡技術（cryo-EM），在新研究中首次闡明了 6 種 α-突觸核蛋白原纖維與脂質複合物的結構。

運用複雜的電腦模擬和固體核磁共振（solid-state nuclear magnetic resonance），團隊也進一步探索脂質和蛋白質在原纖維內相互作用的細節；與一般原纖維相比，與脂質複合的 α-突觸核蛋白原纖維明顯增強，顯示膜相互作用在原纖維堆積中可能扮演著關鍵角色。

α-突觸核蛋白研究應將脂質納入考量

全球約有 600 萬人患有帕金森氏症，但目前仍缺乏有效治療手段，同樣具有 α-突觸核蛋白原纖維堆積的路易體失智症（Lewy body dementia）和多重系統退化症（Multiple system atrophy）也並未找到治癒的方法。

考量到在脂質存在的情況下形成了幾種全新的原纖維，研究作者、馬克斯普朗克研究院（Max Planck）主任 Christian Griesinger 認為，未來研究者如果想了解相關病理學的分子基礎，於存在脂質的情況下研究 α-突觸核蛋白原纖維就是必要的。

在針對用於神經退化性疾病的臨床候選藥物 anle138b 進行的測試中，團隊發現 anle138b 也能與脂質 α-突觸核蛋白結構結合，附著在原纖維內的管狀腔中，在 tau 蛋白、朊病毒蛋白等與神經退化性疾病相關的蛋白質也已發現同樣空腔，團隊計畫未來持續探索 anle138b 及其他藥物是否以類似的方式附著在其中，從而為此類疾病提供診斷和治療方法。

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參考資料：
1. Nature Communications, 2022,https://doi.org/10.1038/s41467-022-32797-w
2. Nature Communications, 2022,https://doi.org/10.1038/s41467-022-34552-7
3. https://www.mpinat.mpg.de/4254758/pr_2233