對抗超級細菌有解？類維生素A化合物立大功

抗生素是對抗感染疾病不可或缺的重要武器，可謂是跨時代的重要發現，掌握抗生素的應用猶如手拿大砲的重兵，在對付感染疾病無往不利。然而抗生素的長期使用也會逐漸誘發抗藥性菌株，近年在全球各地出現多起零星的超級細菌案例，面對來勢洶洶的新敵人，開發新的抗菌療法變得十分迫切，勢在必行。

利用抗生素來對付細菌感染，在某些形況下可能會失效，比如當細菌改變遺傳表現用以逃避藥物毒殺的時候，透過一些基因的改變，可以讓細菌獲得抗生素抗性。除此之外，致病菌還有絕招可以避開抗生素的攻擊：進入代謝失活、停擺的狀態，成為休眠菌株（persister cells）。休眠菌株生長十分緩慢，甚至完全停滯，大多數的抗生素開發，是經由實驗測試其能否抑制細菌生長而挑選出來的，也因此對於生長幾乎停滯的休眠菌株，抗生素反而無用武之地。

超級細菌與醫學的頂尖對決棋逢敵手究竟孰勝孰敗？

休眠菌株是許多慢性感染的重要原因，而慢性感染可能導致更嚴重的疾病發生，對患者來說是相當大的負荷，因此開發對付休眠菌株的有效藥是治療感染的重要任務。目前已知對常用抗生素皆具有抗性的超級細菌「methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)」是金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）中的高流行菌株，具有耐甲氧西林的特性，可以透過休眠、不生長的方式在宿主中保存亞族群，對現今常用的抗生素具有高耐受度，是造成慢性、長期復發等感染的常見兇手之一。近日，一篇發表在《Nature》的文章指出，某些化學合成的小分子具有毒殺 MRSA 休眠菌株的能力。

美國布朗大學的感染疾病團隊，使用線蟲（Caenorhabditis elegans）與 MRSA 的感染模式作為篩選平台，高通量測試了大約82,000個小分子合成物，篩選出兩種合成的維甲酸（retinoids）小分子， CD437 以及 CD1530，這兩種小分子化合物能快速殺死 MRSA 細胞。CD437 和 CD1530 的分子結構與維生素A類似，又稱為類維生素A化合物。研究團隊使用電子顯微鏡觀察類維生素A分子作用於細菌時的變化，發現其會引起細菌的細胞膜結構彎曲、折疊，但並不會破壞細胞膜。細胞膜是掌管細胞內外的滲透屏障，是細胞不可或缺的重要結構，掌控營養物質的吸收、代謝廢物的釋放等，類維生素A分子透過扭曲細胞膜，進而影響溶質的進出，以及其他幾種仰賴膜完整性的基本細胞功能，以達到殺死生長中以及休眠中 MRSA 細胞的目的。

電腦模擬輔助，加速藥物改良及開發

然而人體的其他細胞也具有細胞膜的結構，為提升 CD437 及 CD1530 對休眠菌株的專一性，作者使用電腦模擬預測類維生素A分子與細菌細胞膜的作用，幫助改良類維生素A分子，使其可專一性的的攻擊細菌的脂雙層，而不傷害哺乳類動物的其他細胞，以避免對病患產生不必要的傷害與毒性。試驗發現，改良後的 CD437 類似物（暫稱為 analogue 2）不會殺害肝臟細胞，但仍然保留毒殺 MRSA 休眠菌株的能力。在以小鼠模擬慢性感染MRSA以致免疫低下的動物試驗中，analogue 2可在動物體內維持足夠毒殺 MRSA 休眠菌株的劑量長達數小時，且不會傷害肝臟與腎臟細胞。此外， analogue 2 搭配常見的抗生素 gentamicin 一同使用，更可提升毒殺休眠菌株的效果。在藥物開發的速度遠比不上抗藥性產生的時代，像 analogue 2 這類的小分子化合物，相當具有開發潛能，可縮短治療慢性細菌感染的時間，為戰勝超級細菌帶來一絲曙光。

參考資料：
https://www.nature.com/articles/d41586-018-03440-w

延伸閱讀：人造病毒，會是抗藥性戰爭的終結者嗎？

vaccinebanner