对抗超级细菌有解？类维生素A化合物立大功

抗生素是对抗感染疾病不可或缺的重要武器，可谓是跨时代的重要发现，掌握抗生素的应用犹如手拿大砲的重兵，在对付感染疾病无往不利。然而抗生素的长期使用也会逐渐诱发抗药性菌株，近年在全球各地出现多起零星的超级细菌案例，面对来势汹汹的新敌人，开发新的抗菌疗法变得十分迫切，势在必行。

利用抗生素来对付细菌感染，在某些形况下可能会失效，比如当细菌改变遗传表现用以逃避药物毒杀的时候，透过一些基因的改变，可以让细菌获得抗生素抗性。除此之外，致病菌还有绝招可以避开抗生素的攻击：进入代谢失活、停摆的状态，成为休眠菌株（persister cells）。休眠菌株生长十分缓慢，甚至完全停滞，大多数的抗生素开发，是经由实验测试其能否抑制细菌生长而挑选出来的，也因此对于生长几乎停滞的休眠菌株，抗生素反而无用武之地。

超级细菌与医学的顶尖对决棋逢敌手究竟孰胜孰败？

休眠菌株是许多慢性感染的重要原因，而慢性感染可能导致更严重的疾病发生，对患者来说是相当大的负荷，因此开发对付休眠菌株的有效药是治疗感染的重要任务。目前已知对常用抗生素皆具有抗性的超级细菌“methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)”是金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）中的高流行菌株，具有耐甲氧西林的特性，可以透过休眠、不生长的方式在宿主中保存亚族群，对现今常用的抗生素具有高耐受度，是造成慢性、长期复发等感染的常见凶手之一。近日，一篇发表在《Nature》的文章指出，某些化学合成的小分子具有毒杀 MRSA 休眠菌株的能力。

美国布朗大学的感染疾病团队，使用线虫（Caenorhabditis elegans）与 MRSA 的感染模式作为筛选平台，高通量测试了大约82,000个小分子合成物，筛选出两种合成的维甲酸（retinoids）小分子， CD437 以及 CD1530，这两种小分子化合物能快速杀死 MRSA 细胞。CD437 和 CD1530 的分子结构与维生素A类似，又称为类维生素A化合物。研究团队使用电子显微镜观察类维生素A分子作用于细菌时的变化，发现其会引起细菌的细胞膜结构弯曲、折叠，但并不会破坏细胞膜。细胞膜是掌管细胞内外的渗透屏障，是细胞不可或缺的重要结构，掌控营养物质的吸收、代谢废物的释放等，类维生素A分子透过扭曲细胞膜，进而影响溶质的进出，以及其他几种仰赖膜完整性的基本细胞功能，以达到杀死生长中以及休眠中 MRSA 细胞的目的。

电脑模拟辅助，加速药物改良及开发

然而人体的其他细胞也具有细胞膜的结构，为提升 CD437 及 CD1530 对休眠菌株的专一性，作者使用电脑模拟预测类维生素A分子与细菌细胞膜的作用，帮助改良类维生素A分子，使其可专一性的的攻击细菌的脂双层，而不伤害哺乳类动物的其他细胞，以避免对病患产生不必要的伤害与毒性。试验发现，改良后的 CD437 类似物（暂称为 analogue 2）不会杀害肝脏细胞，但仍然保留毒杀 MRSA 休眠菌株的能力。在以小鼠模拟慢性感染MRSA以致免疫低下的动物试验中，analogue 2可在动物体内维持足够毒杀 MRSA 休眠菌株的剂量长达数小时，且不会伤害肝脏与肾脏细胞。此外， analogue 2 搭配常见的抗生素 gentamicin 一同使用，更可提升毒杀休眠菌株的效果。在药物开发的速度远比不上抗药性产生的时代，像 analogue 2 这类的小分子化合物，相当具有开发潜能，可缩短治疗慢性细菌感染的时间，为战胜超级细菌带来一丝曙光。

参考资料：
https://www.nature.com/articles/d41586-018-03440-w

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