開拓大腦色彩新視界

文 / Miggy Chang

過去，利用儀器掃描而了解大腦內基因表現的過程，聽起來似乎相當神奇且難以想像；更甚者，透過美麗的全彩圖片可以看到基因在大腦被開啟或關閉的影像？這是真的嗎？

到目前為止，基因在大腦內的活動僅限於死亡個體的檢測，但隨著科技持續創新與技術不斷進步，美國麻薩諸塞州醫院的生物醫學影像中心，近日在科學轉化醫學（Science Translational Medicine (2016)）期刊中發表了一篇非常激勵人心的醫學報告 (“Insights into Neuroepigenetics through Human Histone Deacetylase PET Imaging”)，首次透過最新的正子斷層掃描 (Positron Emission Tomography，簡稱 PET)，揭露人類大腦表觀遺傳學 (epigenetics) 的一些變化。這項研究協助科學家藉由健康參與者大腦活動的第一手活動資料，逐步了解表觀遺傳調節酶的變化。

PET 和電腦斷層掃描 (CT Scan)一樣，已有 30 年以上的歷史，過去主要用來檢查腦部及心臟。近年來被證實可用於協助癌症的診治後，成為相當熱門的檢查儀器之一。此次麻州醫院與美國國家衛生研究院合作開發更新更精準的 PET 儀器，發現人類大腦中的圖像的表觀遺傳機轉可以提供一種讓基因與環境互相了解的方式。而此發現不只可以協助科學家進一步了解為何有些人具有免於得到某些遺傳疾病的基因，又或者，小時候和青少年時期的活動對大腦健康會有這樣一個持久的影響？更甚者，在不久的未來，人類大腦中將的這些基因表現是否有可能被重新排列呢？

從人類和狒狒的腦組織實驗證實，對組蛋白去乙酰化酶抑製劑 (Histone deacetylases,簡稱 HDACs) － Martinostat，可用於量化大腦及使用正電子發射斷層掃描周圍器官。HDAC 在調節有關的學習記憶和神經元發育的基因表達作用，而研究與神經幹細胞所揭示的這一組 HDAC 中，有許多是已知的腦健康和疾病的重要調控特定基因。

透過 HDAC 基因的開關是表觀遺傳學的一種形式。上圖顯示出人腦的學習圖像，基因反射的最高是紅色，黑色和藍色區域顯示基因活性的最高水平，幾乎沒有任何的 HDAC 存在。

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本次研究使用正電子發射斷層掃描（PET）影像與探針，研究人員使用 Martinostat 注射後，拍攝八個健康成人的大腦 90 分鐘。因為放射性藥物有僅 20 分鐘的半衰期，所以此次研究是相當困難的。經過掃描八位健康志願者的大腦，其中所有參與者組蛋白脫乙醯酶 (Histone deacetylases,簡稱 HDACs)的攝取顯示基準皆一致，代表 HDAC 的顯示結果，幾乎是大腦灰白質的兩倍高。且研究小組發現，基因最活躍的是海馬迴與杏仁核。參與記憶和學習的海馬迴與控制恐懼與憤怒的中樞杏仁核，快速地回應外界的威脅，這些都是大腦需要不斷的基因活性而特別有活力的區域，所以 HDAC 似乎是近乎無聲的在這裡發揮作用。瑞士蘇黎世大學的研究人員 Mansuy 表示:「能夠確定哪個後生過程發生在大腦中，就是一個良好的開端。」

表觀遺傳學著眼於基因表達中的變化（基因是否被“接通”或“關閉”），而這是與各種疾病，包括腦功能障礙相關。在表觀遺傳機轉中，關鍵的是一個環繞蛋白質，被稱為組蛋白所形成的染色質的結構。藉由增加或去除分子，稱為後生因子的組蛋白可以修飾或調節相鄰的基因型態是否被表現出來。在這之中，相當重要的因子之一則是乙酰分子，它允許轉譯，而脫乙酰則防止基因被轉譯。

帶動疾病的新治療與新藥研發

此研究是首次可以直接觀看人類大腦的基因的開關，通過比較在不同個體的大腦活動，研究人員得以尋找潛在的異常疾病，包括成癮、阿茲海默症、神經系統嚴重失常的 Rett 綜合症、憂鬱症和精神分裂症和亨廷頓氏症的潛在治療。同時，也可以研究年齡相關的變化對大腦基因的重要影響。而由於生活事件可以改變開關狀態的基因，表觀遺傳變化也可能釀成悲劇，創傷和其他經驗因而導致大腦中的長期變化。HDAC 失調已經被證實與越來越多的腦部疾病相關，所以若能學習 HDAC 的調控，無論是在正常腦組織，或是透過研究疾病的進展，都將有助於我們更清楚地了解疾病的成因。

一項新技術的開發不僅讓我們對於過去未知領域有更多的了解，同時對疾病的治療與預防更能提供重要的協助。未來，此治療技術將成為全球新趨勢，更得預見的是一個龐大的新藥商機。

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參考文獻：
Science Translational Medicine, DOI: １0.1126/scitranslmed.aaf7551