文 / Miggy Chang

过去,利用仪器扫描而了解大脑内基因表现的过程,听起来似乎相当神奇且难以想像;更甚者,透过美丽的全彩图片可以看到基因在大脑被开启或关闭的影像?这是真的吗?

到目前为止,基因在大脑内的活动仅限于死亡个体的检测,但随着科技持续创新与技术不断进步,美国麻萨诸塞州医院的生物医学影像中心,近日在科学转化医学(Science Translational Medicine (2016))期刊中发表了一篇非常激励人心的医学报告 (“Insights into Neuroepigenetics through Human Histone Deacetylase PET Imaging”),首次透过最新的正子断层扫描 (Positron Emission Tomography,简称 PET),揭露人类大脑表观遗传学 (epigenetics) 的一些变化。这项研究协助科学家借由健康参与者大脑活动的第一手活动资料,逐步了解表观遗传调节酶的变化。

PET 和电脑断层扫描 (CT Scan)一样,已有 30 年以上的历史,过去主要用来检查脑部及心脏。近年来被证实可用于协助癌症的诊治后,成为相当热门的检查仪器之一。此次麻州医院与美国国家卫生研究院合作开发更新更精准的 PET 仪器,发现人类大脑中的图像的表观遗传机转可以提供一种让基因与环境互相了解的方式。而此发现不只可以协助科学家进一步了解为何有些人具有免于得到某些遗传疾病的基因,又或者,小时候和青少年时期的活动对大脑健康会有这样一个持久的影响?更甚者,在不久的未来,人类大脑中将的这些基因表现是否有可能被重新排列呢?

从人类和狒狒的脑组织实验证实,对组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (Histone deacetylases,简称 HDACs) - Martinostat,可用于量化大脑及使用正电子发射断层扫描周围器官。HDAC 在调节有关的学习记忆和神经元发育的基因表达作用,而研究与神经干细胞所揭示的这一组 HDAC 中,有许多是已知的脑健康和疾病的重要调控特定基因。

透过 HDAC 基因的开关是表观遗传学的一种形式。上图显示出人脑的学习图像,基因反射的最高是红色,黑色和蓝色区域显示基因活性的最高水平,几乎没有任何的 HDAC 存在。

透过 HDAC 基因的开关是表观遗传学的一种形式。上图显示出人脑的学习图像,基因反射的最高是红色,黑色和蓝色区域显示基因活性的最高水平,几乎没有任何的 HDAC 存在。

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本次研究使用正电子发射断层扫描(PET)影像与探针,研究人员使用 Martinostat 注射后,拍摄八个健康成人的大脑 90 分钟。因为放射性药物有仅 20 分钟的半衰期,所以此次研究是相当困难的。经过扫描八位健康志愿者的大脑,其中所有参与者组蛋白脱乙酰酶 (Histone deacetylases,简称 HDACs)的摄取显示基准皆一致,代表 HDAC 的显示结果,几乎是大脑灰白质的两倍高。且研究小组发现,基因最活跃的是海马回与杏仁核。参与记忆和学习的海马回与控制恐惧与愤怒的中枢杏仁核,快速地回应外界的威胁,这些都是大脑需要不断的基因活性而特别有活力的区域,所以 HDAC 似乎是近乎无声的在这里发挥作用。瑞士苏黎世大学的研究人员 Mansuy 表示:“能够确定哪个后生过程发生在大脑中,就是一个良好的开端。”

表观遗传学着眼于基因表达中的变化(基因是否被“接通”或“关闭”) ,而这是与各种疾病,包括脑功能障碍相关。在表观遗传机转中,关键的是一个环绕蛋白质,被称为组蛋白所形成的染色质的结构。借由增加或去除分子,称为后生因子的组蛋白可以修饰或调节相邻的基因型态是否被表现出来。在这之中,相当重要的因子之一则是乙酰分子,它允许转译,而脱乙酰则防止基因被转译。

带动疾病的新治疗与新药研发

此研究是首次可以直接观看人类大脑的基因的开关,通过比较在不同个体的大脑活动,研究人员得以寻找潜在的异常疾病,包括成瘾、阿兹海默症、神经系统严重失常的 Rett 综合症、忧郁症和精神分裂症和亨廷顿氏症的潜在治疗。同时,也可以研究年龄相关的变化对大脑基因的重要影响。而由于生活事件可以改变开关状态的基因,表观遗传变化也可能酿成悲剧,创伤和其他经验因而导致大脑中的长期变化。HDAC 失调已经被证实与越来越多的脑部疾病相关,所以若能学习 HDAC 的调控,无论是在正常脑组织,或是透过研究疾病的进展,都将有助于我们更清楚地了解疾病的成因。

一项新技术的开发不仅让我们对于过去未知领域有更多的了解,同时对疾病的治疗与预防更能提供重要的协助。未来,此治疗技术将成为全球新趋势,更得预见的是一个庞大的新药商机。

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参考文献:
Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf7551