1921 年，德国生理学家 Otto Warburg 博士发现，特定癌细胞偏好无氧发酵，将葡萄糖分解为乳酸，作为它本身成长的养分。后来在 1931 年，他发现呼吸酶的性质及作用方式，因此获得诺贝尔生理医学奖。在接下来数千个的研究和临床试验中，也都观察到癌细胞“爱吃葡萄糖”的异常特性，科学家把它称为 Warburg Effect。
然而，为什么能快速生长的癌细胞和免疫细胞会依靠一种似乎效率低下的葡萄糖代谢形式来促进其活动，仍是未解的谜团。
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近日，美国纪念 Sloan-Kettering 癌症中心的研究团队发现，当免疫细胞被告知人体感染时而增加其数量和对抗感染机制，效应 T 细胞从典型的有氧代谢形式转变为 Warburg 代谢，变成爱吃糖的特性。其中，活化磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）讯息传递路径而生成的乳酸去氢酶 A（lactate dehydrogenase, LDHA）是控制此变化的关键开关。相关研究结果刊登于《Science》。
从有氧代谢转换为无氧代谢的结果是，葡萄糖仅保持部分分解，并且细胞的胞质溶胶中会迅速产生 ATP 的细胞能量。相反，当细胞使用氧气燃烧葡萄糖时，部分分解的分子到达线粒体，并在那里进一步分解，进而延迟生成 ATP。
Warburg 代谢和 PI3K 活性建立正向回馈路径
再来，他们在小鼠模型中发现，缺乏 LDHA 的 T 细胞无法维持其 PI3K 活性，因此不能有效抵抗感染。显示，这种代谢酶正在控制细胞的讯息传递路径活性。像其他激酶一样，PI3K 依靠 ATP 来完成其工作。由于 ATP 是Warburg 代谢的净产物，因此在 Warburg 代谢和 PI3K 活性之间会建立一个正向回馈路径，进而确保 PI3K 持续活化和细胞分裂。
至于为什么活化的免疫细胞会优先采用这种新陈代谢的方式，该研究团队推这与细胞快速产生 ATP 以增加其细胞分裂和抗感染机制的需求有关。积极的反馈循环可确保一旦实施该程序，它将一直持续到根除感染为止。
破解癌细胞“爱吃葡萄糖”之谜，仍须研究和临床试验加以验证
前面提到，某些癌细胞与免疫细胞一样可以利用 Warburg 代谢来维持该讯息传递途径的活性，进而确保其持续生长和分裂。而癌细胞中，PI3K 是非常关键的激酶。
因此，他们也推测癌细胞也是透过 PI3K-LDHA 路径来维持爱吃糖的特性，甚至未来可以开发标靶 LDHA 的相关疗法来对抗癌症，但这些仍须更多研究和临床试验来加以验证。
延伸阅读：不再是代谢废物！ 乳酸调控巨噬细胞恐促肿瘤生成参考资料：
1. Science 22 Jan 2021: Vol. 371, Issue 6527, pp. 405-410. DOI: 10.1126/science.abb2683
2. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1931/warburg/biographical/
3. https://www.mskcc.org/news/sloan-kettering-institute-scientists-solve-100-year-old-mystery-about
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