人体肠道内的基因版 POKEMON GO

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“我”,到底是“谁”?

每个人身上的细胞大约由数兆个人类细胞 [注 *] 和微生物细胞所构成,这些外来的微生物细胞从人一出生通过产道时即开始“移民”定居和繁衍,之后也会随着呼吸、饮食、碰触等过程附着或进入人体,移生 (colonize) [注 **] 在皮肤、黏膜、呼吸道、和肠道。这些移生细胞在人体扮演各种角色,深深地影响消化、体质、和免疫力,甚至可能会左右人类的情绪、思想、和行为 [注 4-6]。2016 年初 Alison Abbot 博士表示 1972 年微生物学家 Thomas Luckey 在所提出的人体菌数与人类细胞比例为10:1,是目前人体菌数的一个迷思,根据许多科学研究的分析显示人体菌数与人类细胞比的平均值介于1.3:1,但目前该数字仍具有争议 [注 13]。即使如此,这些外来居民已经发挥他们的影响力,正潜移默化着我们体内的环境。

结肠的平均体积仅约 0.6 公升,却是人体移生细菌种类和数目最多的地方。目前估计这些肠道菌约有 500-1,000 种,总数可达十多兆 [注 7],非常惊人。不过人类从未针对这些肠道居民好好进行户籍调查,以致现在对于肠道菌的确切组成、各种菌所扮演的角色、以及菌和菌之间的互动都不是很清楚,更遑论这些细菌对人体细胞、消化系统、或是个人思想和行为的作用和影响。为深入了解人体移生细菌的组成,美国政府于 2008-2013 年间投入 1.15 亿美元执行人类微生物菌群计画 (Human Microbiome Project, HMP),重视程度不亚于人类基因体定序计画 [注 8]。HMP 共从 242 位自愿受试者的 15-18 个身体部位取得超过 5,000 个样本,发现有超过一万种微生物会移生在人体,也针对超过 800 种细菌完成初步基因体定序 (最终目标预计会完成 3,000 种细菌的全基因体定序)。在过程中,研究团队发现人类微生物菌群贡献许多对人体存活不可或缺的基因,其数目甚至超过人类本身拥有的二万多个基因。显然,我们不是施舍一个寄身处所给这些微生物的大方主人,而是必须仰赖这些移生菌才能维生的扶养对象!

肠道菌的休闲:基因版 POKEMON GO

细菌本身没有细胞核,其遗传物质就在细胞质中以一团 DNA 呈现。不过细菌也因此具有一项独特能力,就是可以从环境中捕捉各种 DNA 片段嵌入自己的基因体,或是从其他细菌取得质体 (plasmid,一种带有基因或其他遗传因子的环状 DNA) 保留在细胞核,借此可取得各种不同的基因。HMP 研究团队的另一个重大发现就是:人体的肠道菌也会在肠道内释放和捕捉各种基因,也就是说早在 POKEMON GO 席卷世界之前,肠道菌已经在我们的肠子内玩了数千年的基因版 POKEMON GO。举例来说,研究显示日本人有些肠道菌带有消化海苔的酵素基因,而这种基因是来自寄生于红藻的海洋细菌 [注 9]。不吃海苔的北美居民即使拥有相同的肠道菌,也不会带有消化海苔的酵素基因。这种基因的捕捉机制固然可让我们体内的肠道菌快速升级增加新功能,但也造成许多隐忧;例如流行病学家就担心肠道菌可能会取得抗药性基因或基改作物的改造基因,进而对人体健康和公共卫生造成严重威胁。

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来自斐济的启示

2011 年,美国哥伦比亚大学博士后研究员 Ilana Brito 只身前往斐济完成不可能的任务:以一己之力建立斐济社区微生物菌群计画 (Fiji Community Microbiome Project, FijiCOMP)。Brito 博士带了三个各重 15 公斤的液态氮冷冻槽,仅花六周的时间就从四个偏远村落取得三百位自愿者的检体;相较之下,HMP 计画有十多人的采集团队,但花了三年的时间才收到 242 位美国受试者的检体。Brito 博士的壮举为人类微生物菌群的基因分析带来了前所未有的宝库。由于斐济人多居住在大家庭,村庄之间的交流不多,饮食生活也非常在地而单纯,因此非常适合研究肠道菌基因在菌与菌和人与人之间的流动。在 2016 年夏天,Brito 博士的第一篇相关研究发表在国际知名的 Nature 期刊 [注 10],包含两项重大发现。第一个发现就是,肠道菌的基因表现会随饮食而出现差异,例如饮食以芋头和芭蕉为主的农村聚落,村民的肠道菌会努力捕捉消化和分解淀粉的基因,以利从肠道内的食物取得营养。相较之下,渔村村民的整体菌相与农村村民类似,但因为饮食的不同,肠道菌捕捉的基因就会有所不同。

另一项比较令人担忧的发现则是:斐济人的肠道菌大多都带有抗药性。这可能是因为抗生素其实本来就是菌分泌以对抗其他细菌的物质,而 Brito 也从斐济的土穰分析出可产生天然头孢类抗生素 (cephalosporin, 一种常用的广效抗生素) 的菌种。研究人员研判这种会产生抗生素的菌种可能因为人们耕种或食用根茎类作物而进入人类肠道,进而分泌抗生素排挤其他菌种;而这个过程可能筛选出本来就具有抗药性的细菌,接下来这些细菌的抗药性基因又被其他细菌捕捉,捕捉到抗药性基因的细菌又能在肠道生活得比较好……如此循环下去,最后人人的肠道都带有抗药性细菌。不过一旦人类被细菌感染,这些抗药性基因就有机会从肠道菌转移到病原菌,形成带有抗药性的超级病菌。目前在美国基因研究重镇 Broad Institute 担任助理教授的 Brito 博士,也正在与学生和同事研究如何透过自然的方法调理肠道菌的基因捕捉偏好和基因表现,希望能找到扬善抑恶的作法,并运用在临床治疗。

“吃什么补什么”的反思

中医自古就有“吃什么补什么”的论述,而西方也有“you are what you eat”的古谚;这些概念透过 Brito 博士的研究也都获得证实。台湾近年发生多起食安风暴,不禁令人反思当人们常态性食用含有重金属、戴奥辛、孔雀绿、病死动物、防腐剂、抗生素、瘦肉精、漂白剂、农药、香精、回锅油、三聚氰胺、塑化剂、毒淀粉、毒酱油、过期食品、馊水油、肉品保水剂、工业原料等等,肠道菌会倾向捕捉那些基因?对于整个肠道菌相和菌数又会有什么影响?举例来说,或许肠道菌为了对抗上述添加物所表现的基因或分泌的代谢物会提高大肠癌风险 [注 11、12];而近年来,台湾的大肠癌发生率确实也有快速攀升及年轻化的趋势。或许未来 Brito 博士的研究可衍生出直接优化肠道菌基因状态的疗法,但是在这种奇蹟发生之前,人人还是得各自努力从最根本的饮食和生活习惯做调整,确保肠道菌只会捕捉到最能促进健康的超强宝可梦基因!

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注解:

* 这边所说的“细胞”,系指有遗传物质并具分裂能力的细胞,因此红血球和血小板等不具细胞核的血球,以及精子、卵子等无法独立分裂繁殖的生殖因子,均未被计入人类细胞总数。不过这边的细胞总数有计入分裂能力非常有限的神经元细胞。

** 所谓“移生”,就是外来细菌在人体的某个部位定居和繁殖,但与人体细胞和平共处达到平衡状态,不会引发免疫反应或破坏人体细胞,甚至可能提供许多正面效益。不过移生菌在人体免疫低落的时候,也有可能崛起而大量繁衍,形成感染现象。

参考文献:
1. Wenner M. Humans carry more bacterial cells than human ones. Scientific American
2007; http://www.scientificamerican.com/article/strange-but-true-humans-carry-more-
bacterial-cells-than-human-ones/
2. Sender R et al. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. Preprint on bioRxiv 2015; http://dx.doi.org/10.1101/036103
3. Abbott A. Scientists bust myth that our bodies have more bacteria than human cells. Nature 2016; http://dx.doi.org/10.1038/nature.2016.19136
4. Schmidt K et al. Prebiotic intake reduces the waking cortisol response and alters emotional bias in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl) 2015; 232:1793-801.
5. Tillisch K et al. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology 2013; 144:1394-401.
6. Dinan TG et al. Collective unconscious: how gut microbes shape human behavior. J Psychiatr Res 2015; 63:1-9.
7. D’Argenio V & Salvatore F. The role of the gut microbiome in the healthy adult status. Clin Chim Acta 2015; 451(Pt A):97-102.
8. Turnbaugh PJ et al. The human microbiome project: exploring the microbial part of ourselves in a changing world. Nature 2007; 449: 804-10.
9. Hehemann JH et al. Transfer of carbohydrate-active enzymes from marine bacteria to Japanese gut microbiota. Nature 2010; 464:908-12.
10. Brito IL et al. Mobile genes in the human microbiome are structured from global to individual scales. Nature 2016; 535:435-9.
11. Sobhani I et al. Microbial dysbiosis and colon carcinogenesis: could colon cancer be considered a bacteria-related disease? Therap Adv Gastroenterol 2013; 6:215-29.
12. Zhang YJ et al. Impacts of gut bacteria on human health and diseases. Int J Mol Sci 2015; 16:7493-519.
13. Alison Abbot (2016), Scientists bust myth that our bodies have more bacteria than
human cells. Nature News.

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