癌症代谢疗法兴起？新世代治癌新策略

癌细胞以改变基因与分子讯号方式获得异常存活能力，可以加速生长、破坏正常组织、诱导血管供给、逃脱凋亡、免疫等清除过程，目前的标靶药物多以阻断异常讯号为抑癌手段，例如艾瑞莎、截克瘤、癌思停等，除了阻断癌细胞异常讯号通路，还有另一个抑癌武器，以癌症代谢作用为治疗标的，在近年开始获得关注，其学理基础源自于癌症研究领域著名的 Warburg effect 理论，将近百年前诺贝尔生理医学奖得主 Otto Heinrich Warburg 发现癌细胞利用氧与糖解作用生产能量的方式，与正常细胞截然不同，从此开启癌症代谢作用研究的大门。

T 细胞代谢途径研究新发现，有望为免疫学研究开拓新路（基因线上国际版）

持续进化中的癌症代谢理论与应用

以往认为癌细胞为了维持快速地生长与分裂，能量与营养补给是癌细胞每日都要烦恼的柴米油盐。除了能量，癌细胞还必须大量消耗核酸、胺基酸等基础构建细胞的材料。科学家也围绕这个概念，发展出各种标记与杀伤肿瘤细胞的方法。目前对癌细胞代谢原理的研究以及在癌症医疗领域的应用已相当成熟且常见，例如以氟-18 去氧葡萄糖肿瘤正子断层（FDG-PET）筛检癌症，或是以剥夺核酸材料诱发 DNA 损伤的 5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）作为多种转移癌第一线用药，皆可视为基于癌症代谢作用理论所发展出的癌症相关检测与疗法。

受到肿瘤微环境（Tumor microenvironment）概念启发，目前癌症代谢研究早已不限于癌细胞内部作用，周边组织中的氧气、金属离子、营养分子、血管上皮、血液、纤维母细胞、微生物等，无一不影响癌细胞的生长策略。肿瘤微环境理论亦认为微环境可塑造肿瘤代谢与分子讯号，复杂的生理调控机制使抗癌药发展趋势由单一用药转向多药联用治疗。因此目前临床研究的代谢药物中，虽然也有少数单一使用的试验设计，但多数是以常规化疗药物协同代谢标靶治疗，从而达到增强对癌细胞杀伤效果。

近年来重新活化免疫系统在癌症治疗上获得突破性胜利，因此肿瘤免疫学研究受到重视，发现重要癌症免疫开关的 James P. Allison 与本庶佑（Tasuku Honjo）也因此获得诺贝尔生理医学奖。目前已知肿瘤微环境中的营养分子也会参与调节免疫细胞作用，因此癌症代谢药物的临床试验研究中，亦有不少与免疫检查点抑制剂联用的治疗策略，冀希由内外部夹攻打击消灭癌细胞。

2023 年美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）年会于四月底落幕，主要研讨会中就有结合免疫代谢与肿瘤微环境的讨论主题（Immunometabolism in the Tumor Microenvironment）。由于各种代谢作用影响范围广泛，因此与癌症代谢相关研究还可见于各子项研讨会中，例如讯号通路、诊断与愈后预测、放射治疗、癌症演化等。

北极星药业：唯一长期投入临床癌症代谢疗法的台湾代表

进入临床研究阶段的癌症代谢药物中，ADI-PEG20 是唯一由台湾生技公司 — 北极星药业（Polaris pharmaceuticals）研发的药物，亦是全球第一个结合靶向精氨酸代谢与铂类化学药物的偕同疗法（Synergistic therapy）试验。ADI-PEG20 为聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修饰精氨酸酶，利用特定癌种细胞缺乏自行合成精氨酸特性，分解减少患者体内精氨酸，借此诱发癌细胞周期停滞、凋亡或自噬作用，而正常细胞因可自行合成精氨酸不受剥夺疗法影响。动物试验中 ADI-PEG20 除了可增加脑癌细胞对放射线的敏感性，还可促使巨噬细胞进入脑瘤组织，并对抗肿瘤细胞。

根据北极星药业发表于 AACR 的 Clinical Trials Plenary Session 会议报告，名为 ATOMIC-Meso 的第 2/3 期临床研究中，共有 249 名侵袭性非上皮细胞型胸腔恶性间皮细胞瘤（non-epithelioid pleural mesothelioma）患者参与试验。在同样接受叶酸拮抗剂与铂类化学治疗下，以等比例分入 ADI-PEG20 与安慰剂组，结果显示 ADI-PEG20 可以显著延长受试者的中位数存活期，ADI-PEG20 与安慰剂组分别为 9.3 与 7.7 个月（95% confidence interval [CI], 7.9-11.8/6.1-9.5），ADI-PEG20 组的死亡风险值降低 29%（hazard ratio [HR] for death, 0.71; p = 0.023），中位数无进展存活期分别为 6.2 与 5.9 个月（95% CI, 5.8-7.4/4.1-5.9; HR 0.65 [95% CI, 0.46-0.90]; p = 0.019），进展风险值降低 35%。1 年总存活率分析显示，接受 ADI-PEG20 治疗较安慰剂多 10%（41.4 vs. 31.4%）。安全性观察发现，受试者对 ADI-PEG20 呈现良好耐受性，因治疗副作用中断试验治疗的两组患者人数接近，在 ADI-PEG20 与安慰剂组分别为 20 与 13.7%，并且与过往试验相比，没有发现新的安全性问题。

在美国 clinicaltrials.gov 临床试验注册数据库披露的资讯所示，ADI-PEG20 正在进行以急性骨髓性白血病、肝癌、非小细胞肺癌、脑胶质母细胞瘤、软组织肉瘤为适应症的临床试验，试验设计包括靶向特定基因族群、免疫检查点药物或放射线治疗联用等，期望未来能找出适合精氨酸剥夺疗法的癌症族群。

ADI-PEG20 的二期与三期的全球临床试验进展

目前 ADI-PEG20 尚有两个临床 3 期试验正在进行，以肝癌和软组织肉瘤为适应症，分别在台湾与美国收案，在台湾进行的肝癌试验，于去年六月于林口长庚医院纳入第一位受试者，预计于 2024 年解盲。回顾软组织肉瘤的第 2 期试验，参与试验医院包括美国华盛顿、史丹佛、哥伦比亚大学医学院与南加州大学癌症中心，研究亦获得美国国家卫生研究院补助，目前正在招募患者的第 3 期试验，更进一步精准针对软组织肉瘤中的侵犯或转移型平滑肌肉瘤（Leiomyosarcoma）为适应症，预计于今年六月启动。

目前已核准之代谢疗法药物- 新的癌症代谢疗法有望迎来成熟阶段

美国 FDA 已于 2017、2019 与 2021 年批准与能量代谢相关的三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）酵素 isocitrate dehydrogenase（IDH）抑制剂 enasidenib 和 ivosidenib，作为带有 IDH1 基因突变的急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）与胆道癌（cholangiocarcinoma）患者治疗药物。

而目前癌症代谢作用的各期临床研究中药物，靶向营养代谢路径还包括葡萄糖（Glucose）、乳酸（Lactate）、麸酰胺酸（Glutamine）、天门冬胺酸（Aspartate）、精胺酸（Arginine）、酪氨酸（Tyrosine）、色胺酸（Tryptophan）、脂肪酸（fatty acid）等。

在今年 AACR 大会中也公布几项备受瞩目的突破性癌症代谢药物的临床试验，包括靶向 IDH 的 LY3410738（Lilly Oncology）、以 Glutamine 为目标的 DRP-104 （Dracen Pharmaceuticals）、针对柠檬酸循环的 CPI-613（Cornerstone Pharmaceuticals），此外，北极星药业旗下标靶分解 Arginine 的 ADI-PEG20 也是其中之一。