精準醫療首部曲：BRCA 基因檢測乳癌與卵巢癌防治新契機

乳癌、卵巢癌患者逐年攀升

台灣衛生福利部國民健康署 5 月 4 日公布最新 (2014) 癌症登記年報，2014 年台灣地區有 46,095 人死於惡性腫瘤，占所有死亡人數的 28.29%；同年，初次診斷為癌症的人數共有 103,147 人，年齡標準化發生率為 10 萬分之303.83。而乳癌也是所有癌症中標準化發生率最高的癌症，該年初次診斷為女性乳房惡性腫瘤者為 11,769 人，較 2013 年 11,281 人增加 4.3%。目前每 8 位女性，就有 1 位可能罹患乳癌，且據統計資料顯示，台灣乳癌及卵巢癌的發生率亦持續上升。

基因突變與癌症的發生關聯性高

大部分癌症是由個人不良健康行為、環境和偶發的基因突變交互作用所造成，但是某些基因遺傳自父母的突變 (germline mutations) 對於特定腫瘤的發生有很大的關連性。例如: MLH 基因突變會大幅提高結直腸癌與子宮癌的風險；BRCA 基因突變則是遺傳性乳癌/卵巢癌最主要的影響因素之一。目前已經有許多文獻報導，在 BRCA1/BRCA2 基因突變的女性人群中，罹患乳癌的機率是 80%，罹患卵巢癌的機率亦達 50%，明顯高於正常人群十倍以上。

不同地區人種均可能帶有 BRCA 突變基因

在美國每年有超過 20 萬名女性被診斷患有乳腺癌和卵巢癌，其中有 5~10% 可歸因為遺傳性的基因突變。然而，2009 年 Hall 等人的研究，分析 BRCA1 與 BRCA2 的突變機率和人種的關係，發現亞洲人種的突變基因機率與西歐婦女並沒有統計上的差異。也就是說，西方人與亞洲人的突變帶因機率是相當的。亞洲國家也有針對 BRCA 基因進行研究，新加坡當地研究型醫院的分析資料，收集了 90 個遺傳性或早發性乳癌的病人，BRCA 基因突變的帶因率達 18.9%。2012 年台大醫院張金堅教授研究團隊也有針對台灣之早發性乳癌、雙側乳癌及家族性乳癌的女性進行世代研究，以 BRCA 基因晶片分析 36 例高危險性乳癌的 BRCA1 遺傳種系突變 (germline mutations)，找到 11.1% 的病患帶有 BRCA1 突變基因，更發現 4 例以往未曾在歐美資料庫中的新形態突變，這也突顯了 BRCA 基因突變型態與頻率在不同人種的差異性。

BRCA 突變癌症患者之治療

PR、ER、HER2/neu 的三陰性乳癌 (Triple-negative breast cancer, TNBC) 患者，有較高的機率帶有 BRCA 突變基因，以前對於 TNBC 因為沒有明確的標靶藥物可用，因此常以手術結合化療及放療使用，治療較困難，預後也較差。而近年研究發現 TNBC 或卵巢癌病患若帶有 BRCA1/BRCA2 突變基因，則可透過 PARP (Poly ADP-ribose polymerase) 抑制劑來治療。

BRCA 突變癌症患者治療契機

正常的 BRCA 為抑癌基因之一，可以透過同源重組 (homologous recombination) 的方式修復受損傷的 DNA，是一種正確性很高的修復方式，一旦 BRCA 基因發生突變，往往易造成乳癌與卵巢癌的發生。BRCA 突變的癌症患者治療時雖對鉑金類化療藥物敏感，但癌細胞仍有一定的機會透過 PARP 的鹼基切除式修復 (base excision repair) 路徑逃脫化療藥物攻擊，造成癌細胞能繼續存活。美國 FDA 目前已核可三種 PARP inhibitor 藥物治療帶有 BRCA 突變基因的卵巢癌患者，分別是 2014 年 12 月核可的 Olaparib，可做為 BRCA 基因突變患者第四線的治療；2016 年 12 月核可的 Rucaparib，是第三線治療藥物；以及最新在 2017 年 3 月 27 日核可的 Niraparib，可以在使用鉑金類藥物時避免癌細胞繼續進展惡化。

2017 年美國 FDA 核可治療 BRCA 突變患者 PARP 抑制劑藥物

Niraparib 第三期的臨床試驗是以雙盲方式進行，將 553 例至少曾做過二次鉑金類化療藥物治療的復發性卵巢癌、輸卵管或原發性腹膜癌患者，在最後一次化療後的八週內，將其具有遺傳種系 BRCA 突變基因與否以 2:1 進行隨機分派 (gBRCA cohort : non-gBRCA cohort = 2:1)，並每日給予口服藥物 Niraparib 300 mg 或安慰劑進行試驗，以無腫瘤進展惡化為評估指標 (progression-free survival, PFS)。

該臨床試驗結果於 2016 年 12 月發表於《NEJM》期刊。服用 Niraparib 患者的無惡化存活期 (FPS) 中位數明顯高於安慰劑組，特別是對於具有遺傳種系 BRCA 突變基因的患者，在服用 Niraparib 後其 FPS 可達 21 個月（口服安慰劑組為 5.5個月），明顯較 BRCA 基因正常者 FPS 多了 11.7 個月（9.3 個月）；而非 gBRCA mut 組別並接受安慰劑的患者之 FPS 則僅有 3.9 個月。此結果顯示，Niraparib 對於具有 BRCA 基因突變的患者，是復發性卵巢癌等惡性腫瘤配合鉑金類化療藥物治療時以維持較佳的治療藥物。

近年來，亦有一些藥廠研發以 PARP 為標的之單株抗體藥物或小分子藥物，正在進行不同階段的臨床研究試驗。BRCA 基因檢測結果則是進入精準醫療的必要過程，未來 BRCA 基因突變的癌症患者將會有更多的治療契機。

邁向精準醫療的首部曲 ── BRCA 基因檢測

已知家族有乳癌、卵巢癌、早發性、多發性乳癌、復發性卵巢癌或同一人先後罹患乳癌卵巢癌等病史，是 BRCA 基因突變的高危險群，建議及早進行 BRCA 基因檢測。對尚未罹癌但帶有 BRCA 基因突變的人群來說，不用過度緊張。目前已知及早進行乳房篩檢並積極做好健康管理，經由醫師評估如預防性用藥（抗賀爾蒙藥物 Tamoxifen）甚至是預防性切除等，均可有效減少晚期乳癌或降低死亡率。若已患有乳癌或卵巢癌的病患，亦建議進行 BRCA 基因檢測以確定病因，並可藉此推斷其家族成員是否具有罹病傾向，以利及早進行防範措施。

文 / Louis Huang

參考文獻：
1. BRCA1 and BRCA2 mutations in women of different ethnicities undergoing testing for hereditary breast-ovarian cancer. Cancer. 2009 May 15;115(10):2222-33.
2. Multimodel assessment of BRCA1 mutations in Taiwanese (ethnic Chinese) women with early-onset, bilateral or familial breast cancer. J Hum Genet. 2012 Feb;57(2):130-8.
3. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 1;375(22):2154-2164.