调控大脑的“基因交响乐”,从老鼠、猕猴、到人类怎么演化?

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大脑前额叶是掌管情绪感受、认知决策的重要构造,人类大脑前额叶皮质的体积相较其他物种大,因此这也是人类号称高等生物的其中一项特征。此外,人类大脑前额叶皮质的神经传递作用,也比人体内其他皮层部位的神经传导活跃。 

过去已有研究指出大脑基因表现受到同侧作用元件(cis-regulatory element, CRE)调节,CRE 是一种特殊的 DNA 调控分子,不同物种的 CRE 基因有所差异,比较不同的 CRE 可以用来探讨物种演化趋势,但过往研究对于 CRE、大脑异侧作用因子(trans-acting regulator)两者之间的关系探讨不多。

一篇发布于《Science》最新文章,探讨人、猕猴、小鼠的大脑前额叶皮质(prefrontal cortex , PFC)结构差异,不仅得知前额叶皮质在演化过程的变化,也提出大脑前额叶皮质在不同物种的基因调控机制。 

两种基改小鼠,比较视黄酸参与的大脑神经传递

由于视黄酸(retinoic acid)是调节大脑异侧作用因子的重要物质,人类大脑中的视黄酸浓度也相较小鼠、猕猴高。该实验团队设计了两种基改小鼠,分别剔除了小鼠的 1. 视黄酸受器(retinoic acid receptor),以及 2. 视黄酸降解蛋白,探讨前额叶讯息传递受到的影响。

第一种基改小鼠缺少 RXRG、RARB 蛋白受器的基因,结果显示其蛋白表现量降低,且小鼠大脑的神经突触连结变少,连结内侧额叶皮质与视丘的神经元数目也降低。
相反的,第二种基改小鼠则是缺少可以降解视黄酸的蛋白,导致视黄酸的讯息传导活跃,这也使得 Rorb 基因表现量高。Rorb 是一种在人类、灵长类大脑皮质中会表现的基因,它能接收来自视丘的讯号。

图片来源:《Science》

未来研究方向

这项研究探讨小鼠到人类大脑前额叶构造,与基因调控的演化趋势,也是少有针对不同物种之间大脑基因调控的比较性研究。

至于为何人脑中的视黄酸浓度特别高,为了回答这个问题,该研究团队尝试分析几种视黄酸合成酶(retinoic acid-synthesizing enzyme)的表达量,但这些合成酶的表现量在许多神经元、非神经元细胞没有明显差异,未来还需要更近一步研究探讨影响视黄酸浓度的成因。

延伸阅读:表观遗传影响大!大脑神经细胞多样性的关键掌门人

参考资料:
1. Nature, 2021; https://www.nature.com/articles/d41586-021-02460-3

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