楔子
2015 年 5 月 17 日(星期日)下午,在台大医院 10D 病房祈祷室,全国多囊性肾病病友会正式成立。从 2003 年开始推动多囊性肾病的基因检测,十二年后终于开花结果!
有了多科医疗团队,基因检测以及病友会,对多囊性肾病病友终于可以提供完整的医疗照护,遗传及生育咨询生活及营养指导,社会支持。
该做的事,坚持下去,一定能够自助,天助,人助,达成目标。
资深病友加菲猫先生家族三代 22 人有 12 人得病,男女都有,应証了此病是自体显性遗传的模式,也凸显出基因诊断对多囊性肾病的必要性。他也以自身经历分享如何申请重大伤病及服兵役的问题,病友受益无穷。台湾曾被冠上洗肾王国的称呼,过去对肾衰竭的病患群体内到底有多少是遗传性的多囊性肾病,并不重视,反正就是要洗肾。有了可靠又可行的基因检测,相信可以减少因多囊性肾病而洗肾的病患。
2003 年人类基因体定序完成,解开人类生命的密码,成为继登陆月球后另一个历史上的重大里程碑,此后基因体学(genomics)兴起,俨然成为 21 世纪的“显学”。相关研究如雨后春笋般出现,世界各国纷纷挹注大量资源,许多学者开始研究起基因功能、基因治疗、干细胞、免疫疗法等等。然而,有四十年从医经验的谢丰舟医师,由妇产科产前诊断跨足基因体医学,从多年临床经验与遗传学历史的脉络中,体会出当代基因体医学的真谛,除了语重心长地提醒大家“莫忘遗传学的初衷”,也期盼“基因检测”能走在正确的道路上,造福更多有需要的人。
从妇产科踏入基因体学的缘起
“最需要 genetics(遗传学)的临床科就是妇产科和小儿科 !”谢丰舟医师铿锵有力地说道。医学遗传学的目的,不外乎从染色体及基因层面协助疾病诊断与治疗。谢丰舟在医学生时期本对遗传学毫无印象,但踏入妇产科之后,眼见家属看到新生儿罹患唐氏症或严重唇颚裂而当场崩溃,还有地中海型贫血造成胎儿水肿,连带妈妈也有并发症… 等各式各样的先天性缺陷(birth defects)。谢教授心想:这些缺损难道不能在产前发现吗?他下定决心,有一天要达成唐氏症、地中海贫血等先天性疾病的产前诊断,让更多家庭免于遗传疾病的阴影。
这个决定开启了他医学遗传学的漫长旅程。从胎儿超音波影像检查开始摸索,陆续开发和普及羊膜穿刺,绒毛膜采样,胎儿采血术等胎儿诊断技术,唐氏症母血筛检。2003 年催生台大遗传咨询在职硕士班,培养遗传咨询人才。谢教授涉猎的领域由染色体疾病、单一基因疾病,癌症基因体微阵列(microarray)。历经四十年,终于亲眼目睹基因体学的热潮,而年轻住院医师让先天性缺损不再是 surprise 的梦想,也己成真。
今日医学遗传学的知识与技术仍以诊断为主,但它其实也有治疗的潜力。像是谢医师二十多年前曾施行五次子宫内脐带注射,成功挽救一个家族性水肿胎儿(原因为极罕见的房室结心律过快 nodal tachycardia),今日已长成健康活泼的大学生。
过去,遗传疾病似乎只限于罕见疾病。随着基因体研究的进步,我们已知大部分疾病都有“遗传”的成份(genetic component)。当感冒流行时,有人会发烧、咳嗽、流鼻水,甚至肺炎;有人却一点事都没有。过去认为这是因为每个人的抵抗力不同所致,但其实也是遗传因素在作用。甚至有人认为 Cancer is an acquired genetic disease。当代基因体医学的努力,相当大的部分是希望能够解析出各种疾病,尤其是癌症、高血压、糖尿病等慢性疾病的遗传因素,并找到诊断和治疗标的。
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疾病中,遗传成份最清楚的莫过于“单基因疾病”(single gene disease);也就是某个基因“故障”造成某个疾病。在台湾常见的单一基因疾病,包括地中海贫血、血友病、肌肉萎缩症、软骨发育不全侏儒症等。还有报上常见的玻璃娃娃、渐冻人,以及许多罕见疾病都是单一基因疾病。人类有 23000 基因,照理说,应该有 23000 种单一基因疾病,不过目前只发现 7,000 种以上。这些单一基因疾病约占所有疾病的 5%,虽然总数目不多,但每种病病情各异,诊断与治疗相当困难,加以每种病的病人数目不多,这些单一基因疾病的病患,常常成为医院里的游牧民族,漂泊在各科之间。于是谢丰舟后来想出了一个解决的办法。
为了让各科医师共同商讨罕见疾病的治疗策略,也节省病人在医院各科间游走的时间与体力,谢丰舟提出“医疗三部曲”,第一部就是“联合门诊”,每月的第一个星期的早上,集结七、八个不同科的医生,一起帮病人看诊,第二部是“病友会”,让同一疾病的患者聚在一起,彼此互相激励、支持,也能透过团队的力量向社会提出诉求;第三部是“基因检测”,确认病患所罹患的疾病类型,才能对症下药。此一三部曲策略,己经在台大医院实际运用于结节硬化症,唐氏症,多囊性肾病,肌肉萎缩症。2016 年 5 月 15 日,台北信义区 14 栋大楼,包括 101,在下午六点,与世界各大都市的代表性高楼同时亮起蓝色照明,这是世界结节硬化症关怀日(5 月 15 日)的世界性活动。由此可知,台湾结节硬化症病友会已经和世界接轨。
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台湾当前在生医领域的资源投入以癌症、肝炎等重大疾病的精准医疗为主,对此,谢丰舟曾与主导基因体研究的高层讨论,希望单一基因疾病也能受到重视。但对方却表示单一基因疾病的诊疗不是研究而是临床问题,并非国家基因体计划研究的对象,而且结节硬化症(Tuberous Sclerosis Complex , 简称 TSC)的基因已知,乳癌的基因 BRCA1&2 也已被发现。所以这些单一基因疾病也就被排除在国家基因体计划的范围之外。
谢医师说:“我们曾经以为找到一个遗传疾病的基因,就能解决问题。事实上,今天 TSC 的基因虽然已经找到,但对于 TSC 基因突变何以会造成 TSC 种种的症状,却所知不多。目前对 TSC 基因功能的了解,只知道在果蝇身上它可以控制细胞大小,但无法解释在人类身上 TSC 基因的异常为何造成过误瘤(teratoma)。因此,我们对基因的功能其实还有很长一段路要走。”谢医师表示:单基因疾病的病患是上天赐给我们去了解人类基因功能的无价之宝,他们能提供各种模式动物无法提供的资讯和线索,因为人类毕竟和模式生物不同。
谢医师更提及,研究人类疾病要考虑基因型(genotype)和表现型(phenotype),若是单一基因疾病,则基因型和表现型是 一对一的因果关系。但多数疾病并非如此,在基因型和表现型中间,还夹杂着环境与机率的因素。所以针对多数疾病,即使找出关键基因,其基因型跟表现型的关系也不一定是线性。因此,花一样的时间成本与资源投入,单一基因疾病的成效会比其他疾病来得明显。以肾脏病来说,台湾洗肾人数众多,其中有 5 到 10% 由基因遗传引起(即多囊性肾脏病)。若以 5% 计算,台湾七万洗肾人口的 5% 是 3500 人,假如这些人没有作基因检测,他们的小孩就有 1/2 的机率将来会洗肾,如果能让这 3500 人都作基因检测,再由医院帮他们产前筛检,挑选良好的受精卵,就可以让未来洗肾的人数下降。所以单一基因疾病不只是临床的问题,其实也关乎很多家庭的幸福! 近来,世界大药厂也纷纷投入单基因疫病药物的开发,例如,诺华药厂开发出结节硬化症的新药。
台湾基因体学发展的反思:莫忘初衷
基因体学已然成为当前生医领域研究的主流,其中可分为二个层次:一是基因体科学(genome science),另一则为基因体医学(genome medicine)。前者在研究基因体结构与功能的基本原则,后者则着重于基因体相关知识与技术在医学上的运用,也就是 DNA 诊断、基因治疗或细胞治疗。在一片基因体学热潮当中,其实大家都忽略了一个事实:先进国家基因体科学及基因体医学能够蓬勃发展,是因为他们有百年以上的遗传学、发育生物学及演化生物学的漫长历程,才打下今日基因体学发展的扎实基础。
纵观基因体学的发展,从19世纪末20世纪初时,达尔文提出的演化论,孟德尔发现遗传基本定律,Weissman、Roux、Driesch、de Vries 等人揭开生物如何从单一细胞发育而来之谜。到后来,摩根(Thomas Morgan)发展染色体学说,将遗传、发育、演化三个领域融会贯通,并于 1933 年获得诺贝尔奖。而其中的基因学说更驱动了 20 世纪的生物学发展。所以如果要探究基因的真面目,也就是今日最热门的 functional genomics,就必须回到遗传、发育及演化三个面向切入,才能掌握其中的精妙。
所以台湾医疗教育体系应以医学遗传学为基因体医学的基础,打下扎实的知识基础;相关研究单位也须长期仔细收集各种疾病的基因表现型(phenotype)及遗传物质(genetic material)并有效管理和保存,对于生医领域的研究发展才能有所助益。另外,以医院体系来说,除了妇产科与小儿科,每一个临床科都要在教学、服务及研究三方面加强医学遗传学的训练,培育相关人才,才能顺应基因体时代的医学挑战。其实,台湾不乏优秀的生医领域研究人员,但若要与世界竞争,就不能操之过急,必须把地基打好、打稳,后续的研究发展才能走得踏实。
谢丰舟 医师
经历:
台湾大学名誉教授
交通大学生物科技学院兼任教授
国防医学大学妇产科兼任教授
成功大学妇产科兼任教授
学历:
台大医学院医科毕业
以下列出谢医师 40 年来医学遗传旅途上的几个里程碑,以做为台湾医学遗传学发展史上的参考点。
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