启动子 (Promoter) 在人体遗传基因扮演着重要角色,宛如人体一个开关,可以决定基因的活动,并控制细胞开始生产人体所需的蛋白质。当启动子发生突变时,将可能导致基因表现的调节障碍。近期国际学者在癌细胞基因组的研究中发现,基因启动子中的 DNA 突变量量增加,是因结合 DNA 控制基因表现的某些蛋白质,阻止人体的一个细胞修复系统去修复损伤的 DNA。启动子突变的多寡与 DNA 修复系统相互作用,引发癌细胞生长有了重要的发现。
皮肤癌启动子的突变密度特别高
2016 年 4 月发表在《Nature》的研究指出,科学家们分析来自 14 种癌症类型、1,161 个肿瘤的 2000 多万 DNA 突变。他们发现在许多癌症类型,尤其是皮肤癌中,基因启动子的基因组区域内突变量量特别高。研究进一步探究发现,人体控制基因表达的一些蛋白质,降低人体细胞修复系统的功能发挥,导致无法正常修复受损的 DNA,这个系统被称为核苷酸切除修复 (NER, Nucleotide Excision-Repair)。
NER 是唯一能修复紫外线造成的 DNA 损伤的系统,不仅如此,它还能处理抽烟诱导的遗传损伤。
DNA 修复如何参与癌细胞生长
西班牙研究团队人员利用来自人类黑色素瘤样本的全基因组序列分析调控区域的突变,并进一步分析核苷酸切除修复 (NER) 活性位点。结果发现,NER 功能的下降可导致一些转录因子位点的突变率增高。除此,在肺癌样本中,他们也证实一些转录因子结合位点的突变率增高,尤其是与抽烟相关的突变。另一研究中,研究人员则分析多个癌症类型调控元件的突变。结果发现预测转录因子将结合的位置,即调控区域的核心,比侧翼序列的突变率高达 5 倍。
总结,这项研究提示,在 DNA 调节发生的区域(如启动子)中的核苷酸切除修复 (NER) 受到 DNA 结合转录因子转录启动机制的阻止,明显导致癌细胞生长。
虽然在癌症研究中发现肿瘤样本内有较高的启动子突变, 但是截至目前为止的国际研究中,科学家们只确定一种启动子突变:端粒酶逆转录酶 (TERT) 基因可引发癌症。不过,研究也建议未来可需要进一步地研究基因启动子突变在癌症形成中的作用。该研究的新发现将有助于医生提早诊断癌症,为患者找到更具针对性的疗法。
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参考文献:
1. University of New South Wales. “Repairing DNA damage in the human body.” ScienceDaily. ScienceDaily, 13 April 2016.
2. Dilmi Perera et al. Differential DNA repair underlies mutation hotspots at active promoters in cancer genomes, Nature (2016). DOI: 10.1038/nature17437
3. Radhakrishnan Sabarinathan et al. Nucleotide excision repair is impaired by binding of transcription factors to DNA, Nature (2016). DOI: 10.1038/nature17661
图片来源:
https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_repair