你有听过氢氘交换质谱技术吗?

随着精准医疗的时代来临,各种标靶药物开发的研究兴起并各有其优点,但都免不了两大精准医学的诉求”安”丽”,所谓的”安”就是药物的安全性,并降低药物所产生的副作用,而”丽”就是华丽,有别于传统的无差别攻击,精准医疗针对其病因的关键目标作为攻击,并华丽的收尾……但先别提”安丽”你有听过,氢氘交换质谱技术吗(HDX-Mass, Hydrogen-Deuterium Exchange Mass Spectrometry)?

传统对于蛋白质的研究所能提供标靶治疗的资讯还有许多的地方需要克服。12087384 - serum albumin molecular structure on a white background其中最重要需要克服的点就是,蛋白结合位点的辨认。随着氢氘交换的技术不断发展,它正逐渐成为药物开发上最重要的一块基石。

氢氘交换质谱(HDX MS,hydrogen deuterium exchange mass spectrometry)是一种研究蛋白质结构和动态变化的方法,可以观察出蛋白质相互作用位点、蛋白的epitope位点与活性位点鉴定等。其原理是将蛋白浸入重水溶液(deuterium)中,蛋白的氢原子在中性环境下即会与重水的氘原子发生交换,又因为蛋白质表面与重水密切接触其表面的氢比位于蛋白质内部的氢形成的氢氘交换的速率快,进而通过质谱检测确定蛋白质不同序列片段的氢氘交换速率,从而得出蛋白质空间结构信息。更浅显易懂的说,就是把两颗球黏在一起后丢入一个染色的缸子里,再将他们从染色的缸子里拿起来,并把他们拆散开来就可以发现没染色到的地方就是原本的黏接处。同理也是一样可以用此方法看”药物和蛋白”、”抗体和蛋白”或是”蛋白和蛋白”的结合位置。

近年来也有科学家利用HDX找出许多蛋白作用的位点为癌症药物开发带来一线曙光。像是佛罗里达州的The Scripps Research Institute (TSRI)科学家发现AF1和AF2 domain作用的关系对于乳癌形成的影响。三分之二的乳癌是借由和雌性激素和雌性激素受体结合产生讯号所形成,目前最被关注的治疗策略就是AF1和AF2 domain的交互作用对于receptor活化的影响。有许多的乳癌小分子药物就是借由阻断AF1和AF2 domain的交互作用,但又因为AF1是非常动态的并经常移动和改变。Patrick博士(TSRI的教授)利用HDX的研究方法揭开AF1神秘的面纱,对于AF1和AF2 domain交互作用的位点与机转的了解有助于乳癌药物的开发。目前也越来越多的药物开发不管是小分子药物或是抗体药,都需要HDX进一步的验证或是确认。