撰文 / Cindy Chen
你听过孤儿病跟孤儿药吗？
“孤儿病” 就是所谓的罕见疾病，指的是那些仅在极少数人身上发现的鲜少病症。在美国，只要病患人数少于二十万人就可以被认定为孤儿病。而其他国家则有不同的规定：例如欧盟规定病患数少于二十五万人，而日本则是少于五万人。
“孤儿药”则是指用于预防，治疗，诊断罕见疾病的药物。因为罕见病患人数少，市场需求少，研发成本高，难度也高，以往很少有制药企业愿意将金钱与心力投注在罕见疾病治疗药物的研发。为了鼓励制药界能够积极投入在孤儿药的开发， 美国率先在 1983 年通过孤儿药法案，给予孤儿药在研发及贩卖上许多优惠，包括研发租税的优惠还有市场独占率的保证。
理所当然的重赏之下必有勇夫，各大药厂纷纷投入孤儿药的研发，数十年来，孤儿药市场不只成了各大药厂的兵家必争之地，孤儿新药的陆续上市更带给的许多罹患罕见疾病的病患一线希望，而身为世界第二大医药市场的日本也不落人后的积极跟进欧美致力于孤儿新药的研发。
图为神户大学
总公司位于日本东京的第一三共药厂在 2002 年与神户学院大学松尾雅文教授团队研究杜兴氏肌肉营养不良症 (Duchenne muscular dystrophy, DMD)， 在 2013 年由日本产业革新机构 (INCJ) 与三菱 UFJ Captial (MUC) 的联合出资下，以研发 DMD 的有效治疗药物为目的, 在东京第一三共总公司内成立了Orphan Disease Treatment Institute Co. (ODTI) 。历经多年的研究开发， 终于在 2016 年 2 月 26 日正式宣布开始 DMD 新药 DS-514b 的第 1、2期临床试验，将 DS-514b 首次尝试用在日本的病患身上。
杜兴氏肌肉营养不良症 (DMD)，是一种不分种族，通常只发生在男性身上的隐性遗传疾病。根据全球病例统计，每 3500 至 5000 名男婴中，就会有一位是 DMD 患者。 2/3 的病患来自亲代遗传，1/3 的病患来自非遗传所致的自发性突变。病患大多发病于2到5岁之间，由于目前在市面上并没有任何有效药物能够根治 DMD，目前只能以复健或延缓病程的进展来提高病患的生活品质。大多数的病患都会在三十岁前因为心肺及呼吸功能衰竭而去世。
DMD 的致病原因是为 X 染色体短臂上的 Xp21 处的 DMD 基因 (DMD gene) 缺失。 DMD gene 是在自然界中目前所发现最庞大的基因，长达 2.4mb，包括了79 个外显子 (exon) 。根据文献表示, DMD 病患中除了约有 70% 的都被发现至少有一个以上的外显子大片段缺失 (exon deletion)，而最常出现的缺失片段为 exon1-20 与 exon 45-53。
一般来说，基因的遗传密码 (genetic code) 分散在外显子中。当需要生产蛋白质时，基因就会先转录 (transcription) 出 messenger RNA (mRNA)， mRNA 会经过剪裁把不包含遗传信息的内含子 (introns) 切除，再将数个外显子连结起来。只有经过处理的 mRNA 才会用来转译 (translation) 成蛋白质供身体使用。
但在 DMD 患者中，因大片段的外显子缺失，基因的遗传密码被扰乱而无法正常读取，遗传密码也在翻译蛋白的过程提早被截断，使得肌肉细胞无法正常制造一种称为肌肉萎缩蛋白 (Dystrophin) 的蛋白质。人体一旦缺少这种蛋白质，肌纤维膜就会变得极为脆弱无力，经过伸展后会因为无法支撑身体的重量而破裂，就会导致肌肉细胞死亡。
有鉴于如此繁复的疾病机制，第一三共药厂选择结合松尾雅文教授研究团队开发的外显子跳跃技术 (exon-skipping) 与自家独家专利产品 (ENA*) 研发 DS-514b。
DS-514b 是目前最新的 DMD 临床试验。若临床试验一切顺利，第一三共药厂期许能够在 2020 年取得制造与贩卖许可，将对罕见疾病的治疗有所贡献及突破。
参考文献
1. http://www.daiichisankyo.co.jp/news/detail/006411.html
2.http://www.firstwordpharma.com/node/1360590?tsid=28®ion_id=4#axzz41BH1BCfR
3. Matsuo et al, Intravenous Infusion of an Antisense Oligonucleotide Results in Exon Skipping in Muscle Dystrophin mRNA of Duchenne Muscular Dystrophy
图片来源
https://zh.wikipedia.org/wiki/%E7%A5%9E%E6%88%B7%E5%A4%A7%E5%AD%A6
