微生物体于精准医学时代所扮演的角色 聚焦癌症研究与治疗

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台北医学大学与中研院及 Mayo Clinic 于 1 月 12 日联合举办‘2019 MICROBIOME IN PRECISION MEDICINE ERA SYMPOSIUM’,邀请到国内外知名研究学者及医师发表关于人类微生物体于癌症机转及治疗应用之研究成果。

台北医学大学校长林建煌于开场致词点出微生物体日趋重要的地位,更是北医的研究重点,将微生物体结合癌症医学,期望能在肿瘤领域有更多应用。

台北医学大学校长林建煌

中研院刘扶东副院长则表示,中研院于多年前就投入微生物体领域研究,时至今日希望微生物体领域能发展的更蓬勃!

中研院刘扶东副院长

微生物体新角色—扮演体内抗癌小尖兵

Mayo clinic 的 Dr. Tanios Bekaii-Saab 以‘微生物体在癌症治疗反映中扮演的新角色’为题,揭露肠道菌相对癌症治疗过程的影响。近年微生物体研究日益兴盛,过往提及人体微生物菌相,大多关注在肠道益生菌。现则有更多研究显示微生物组对人体的影响可不仅止于肠道健康。人类疾病可能起因于宿主与微生物之间微妙的相互作用。在癌症中,宿主独特的微生物组可能跟肿瘤的生成与进展有关,更有可能影响癌症治疗的反应。Dr. Tanios Bekaii-Saab指出,不同的微生物物种可能影响人体对化疗药物的反应,从而影响临床结果。比如,2018年的研究指出,肠道菌的组成与免疫疗法的效果息息相关,使用特定抗生素则会降低检查点抑制剂 (checkpoint inhibitors) 的效用,此外,具肿瘤特异性微生物组可能会影响局部肿瘤对治疗的反应,但也因着这样的特性,将有潜力开发应用于肿瘤标靶治疗药物的传递。

Mayo clinic 的 Tanios Bekaii-Saab 博士

透过 AI 技术平台 开启微生物体于大肠癌应用的更多可能

来自高雄医学大学的王照元教授他提到,大肠直肠癌在台湾常见癌症中名列前茅,而影响大肠直肠癌发展的因素除了年龄、性别、吸烟与否、家族史、β-葡萄糖醛酸酶(β- glucuronidase)活性等,许多研究也显示肠道微生物群在其中扮演了关键的角色,因此若能控制病患体内的微生物菌相,将能改善其化疗反应率与癌症复发率。研究指出,在 CRC 组织中发现脆弱拟杆菌(Bacteroides fragiles)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)以及普氏菌(Prevotella)的丰度(abundances)相对偏高,其中,若具核梭杆菌丰度较高,则腺癌组织(adenocarcinoma tissues)中的 TP53 突变频率和 Chr13 扩增也会较高。王教授也特别介绍高医微生物体研究中心所建立的微生物体技术平台,提供动物模型到临床前研究的服务,并且透过 Al 预测模型提供更精准的微生物序列分析和深度学习技术,更整合两大 16S rRNA 数据库 ─ Greengene 和 SILVA 来提高总体基因体学分析的分辨率(resolution)及加强深度学习的训练,期望帮助大肠直肠癌的临床治疗找出更多重要的生物标记,造福医病双方。

高雄医学大学的王照元教授

延伸阅读:自己的肠道自己救 ! 第三届亚洲微生物体趋势论坛(Asia Microbiome Conference)精彩呈现

微生物菌相与大肠直肠癌错配修复的微妙关系

Mayo Clinic 的 Nicholas Chia 博士透过 PERMANOVA 分析各种和大肠癌发展相关的因子(如:BMI、年龄、性别、样本类型、位置及错配修复机制)后发现,错配修复机制(mismatch repair, MMR)能解释变异的比例最高,因此他更进一步探讨微生物菌相变化与大肠直肠癌 MMR 之关联性。他和研究团队收集 83 例接受部分或全部切除手术患者的成对结肠、邻近正常组织及粘膜样本,并进行 MMR 检测,将结果分为 DNA 错配修复功能缺失(dMMR)或 DNA 错配修复功能正常(pMMR)的肿瘤亚型,再进一步进行 16S rRNA 定序,并将 50 个个体的部分样本进行标靶代谢体分析(targeted metabolomic analysis),以量化氨基酸和短链脂肪酸,再用 PERMANOVA 辨识出可解释微生物群落变化的生物变量(biological variables),接着用统计模型分析 dMMR 和 pMMR 的微生物群落差异。结果发现,在排除 BMI、年龄、性别和位置等因素后,dMMR 和 pMMR CRC 的微生物群落有所差异,意味着两者在 CRC 中的代谢及生态特性并不相同,例如硫化型具核梭杆菌(Sutfidogenic Fusobacterium nucleatum)和硫化氢产物(hydrogen suffide production)在 dMMR CRC 中显著增加,在 pMMR CRC 则否;其中,具核梭杆菌(F. nucleatum)是具有 dMMR CRC 特异性的生物标记 (biomarker),但不是驱动因子 (driver)。此外,dMMR 之微生物群落也较 pMMR 之微生物群落来得不稳定,而微生物群落的稳定性在 CRC 亚型的发展及免疫系统运作中扮演重要角色。最后,他认为若能更深入了解肿瘤亚型、微生物群落之间的交互作用、代谢及生态系统 ,将能对该疾病的治疗与预后有更好的贡献。

Mayo Clinic 的 Nicholas Chia 博士

礼貌兼抗癌 ? ! 口腔卫生比你想的还重要 !

头颈癌(head and neck cancer , HNC)是指发生于口腔、鼻、咽、喉等头颈部位的癌症,其发病率在近几年有逐渐增加的趋势,其中口腔癌更高居台湾常见十大癌症的第五名,长期以来认为 HNC 的发展和酒精、槟榔、香烟及口腔卫生不良等因素有关,此次来自成功大学医学检验生物技术学系的阮振维助理教授,从微生物体学的角度,探讨唾液中的微生物菌相对口腔鳞状上皮细胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)发展的影响。阮教授表示,研究发现和健康人对照组相比, OSCC 患者的唾液样本中,牙周病原菌的丰度较高,且与 OSCC 的发生有关,其中有三种来自 OSCC 患者唾液样本的细菌,包括 Prevotella tanneraeFusobacterium nucleatumPrevotella intermedia,而这类牙周致病菌的存在与酒精的使用密切相关。有趣的是,酒精和致病菌之间的关联会受到 ALDH2 基因多型性(genetic polymorphism)的影响,且在 ALDH2 缺陷的个体中观察到更强的正相关性。此外,他也进一步表示,除了酒精、槟榔和吸烟外,口腔微生物组的变化是促进 OSCC 的关键独立危险因素,因此改善口腔卫生有助于降低罹患 OSCC 的风险,并呼吁防止 OSCC 的发生,推动口腔公共卫生运动是相当重要的一环。

成功大学医学检验生物技术学系的阮振维助理教授

肠道菌在癌症患者营养照护中的重要性

台北医学大学的赵振瑞教授表示,营养不良(malnutrition)常见于癌症患者,盛行率约 61 %。厌食症、口腔溃疡、肠阻塞、药物副作用、恶心、呕吐,使得患者营养摄取不足。当他们长期营养不良时,造成本身代谢失衡,甚至会造成恶质症(Cachexi),产生本身肌肉和内脏的蛋白消耗和全身性发炎反应症候群。肠道菌的代谢产物包含短链脂肪酸、支键脂肪酸、有机酸(organic acid,如糖类、胺基酸、脂肪等)、胆酸衍生物、维生素,能调节人类营养状况。但大多数癌症患者有肠道菌菌丛不良(dysbiosis)状况,增加患者发炎、癌细胞增殖和侵入能力,但降低细胞凋亡能力以及肠道菌代谢体失衡。给予白血病小鼠乳酸杆菌(Lactobacillus),恢复其盲肠内的细菌、抑制发炎以及改善肌肉萎缩。给予果胶寡糖等益生质(prebiotics)则改善肠道菌、缓和恶质症症状、改善厌食症、减少脂肪形成。此外,给予共生质(Synbiotics)如益生质结合益生菌(probiotics),能改善恶质症小鼠的肠道菌、降低肌肉萎缩以及提升存活率。未来,期望透过共生质和营养均衡的食物,来改善癌症营养不良蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B是胰岛素和瘦蛋白信号传导的负调节因子,是糖尿病和肥胖症的高度有效治疗靶点。药物开发的常规方法产生了有效和特异性的PTP1B抑制剂,但这些抑制剂缺乏口服生物利用度,这限制了它们药物开发的潜力。

台北医学大学的赵振瑞教授

从磷酸酶(phosphatases)治疗到创新金属螯合剂的开发

冷泉港实验室(The Cold Spring Harbor Laboratory)Nicholas Tonks 教授首先介绍蛋白酪胺酸磷酸酶PTP1B(protein tyrosine phosphatases 1B)是胰岛素和瘦体素讯息传递的负向调节因子以及 Her2 过度表现型乳癌癌化的正向调控因子,因此使得它成为糖尿病和肥胖症以及 Her2 过度表现型乳癌的治疗标靶。目前PTP1B 抑制剂虽然有效,但缺乏口服生物可利用性。他们开发出一种 PTP1B 抑制剂 MSI-1436 的类似物 DPM-1001,其疗效、特异性和口服生物可利用都优于 MSI-1436。DPM-1001还螯合铜,增强了其作为 PTP1B 抑制剂的效力。在饮食诱导的肥胖动物模型中DPM-1001 抑制 PTP1B,增强胰岛素和瘦素受体的讯息传递路径,达到治疗糖尿病和减脂的效果。DPM-1001 也能有效治疗染色体异常的威尔森氏症(Wilson’s Disease) 的毒性乳鼠模型,降低其肝脏和脑中的铜表现,并且透过排泄粪便去除多余的铜,同时改善肝脏和神经缺陷。此外,DPM-1001 减弱 Cu 诱导癌化的讯息路径增加三重阴性乳癌(triple-negative breast cancer, TNBC)的毒杀作用。

冷泉港实验室的 Nicholas Tonks 教授

追踪台湾 CRC 患者微生物相 找出关键复发微生物标记

台北医学大学林依璿助理研究员分享,根据国民健康署 2016 年统计资料显示,大肠直肠癌 (colorectal cancer, CRC)为台湾十大癌症之一,在所有恶性肿瘤中,约占 15%,每年发生率为第二高,死亡率则为第三高。第二期、第三期和第四期 CRC 患者的五年存活率分别为 70%、60%、20%。其中,第二期和第三期 CRC 患者接受治愈性切除(curative resection)后五年内的复发率为 30%、60%,复发原因大多与 CRC 转移有关。在 CRC 肿瘤微环境中,肠道微生物扮演相当重要的角色,它能诱导发炎、促进肿瘤细胞增殖、改变干细胞动力学,以及影响代谢体和免疫系统。他们以16S 扩增子定序以及总体观基因体学方法定序出细菌 16S rRNA 基因中v3-v4区域,进而比较分析健康民众与 CRC 患者各自肠道内的微生物相、基因功能及代谢网络。在 CRC 患者中,富含脆弱类杆菌(Bacteroides fragilis)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、牙龈卟啉菌(Porphyromonas gingivalis)等肠道菌微生物,但其多样性低于健康民众。此外,CRC 患者在手术后,其肠道菌群落显著改变,与饮食改变有关。他们也将持续观察分析台湾 CRC 患者手术前中后,其肠道菌组成,并从中找出复发相关的关键生物标记,更期盼未来能收集大型国际样本和建立 CRC 肠道菌数据库。

台北医学大学林依璿助理研究员

肠道微生物生物膜(biofilms)促进大肠直肠癌和胰脏癌影响化疗效用

Florida 大学的 Christian Jobin 教授表示,肠道菌已成为人类宿主的一部分,跟关节炎、神经失调、心血管、高血压、癌症有关。其中,肠道微生物会形成生物膜(biofilms)影响大肠直肠癌和胰脏癌的形成,以及后续接受化疗的讯息传递路径,进而影响其疗效。他们透过 Apcmin/+; IL10-/- 小鼠模型发现,从人类 CRC 组织取出生物膜中的细菌会活化该小鼠模型的特定微生物相关基因表现,进而诱导 CRC。人类管腔和粘膜肠道微生物会因发炎、饮食、医药、基因体变异形成Planktonic,然后再形成生物癌症网络,会分泌 Colibactin、H2S、生物膜等毒性物质,导致DNA损伤,进而促进癌症的发生。接着,他们也透过异体移植模型和 KrasG12D/PTEN-/+ 小鼠模型发现,肠道微生物促进胰脏炎,甚至导致胰脏导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC),以及干扰 5-Fu 和 gemcitabine 化疗药物抗癌效果。此外,他们更在 Rag1-/- 小鼠模型中使用 Abc cocktail 和 ciprofloxacin 等二种抗生素影响肠道菌,发现能促进其癌症形成。然而,口腔和肠道微生物可能借由转移或代谢方式、移生(colonization)到胰脏上,影响免疫系统,促进癌症生成。

Florida大学的 Christian Jobin 教授

麸酰胺酸(glutamine)可望成为 PIK3CA 突变癌症新标靶

PIK3CA 突变常见于各种癌症中,约30% CRC。Case Western Reserve 大学的 Zhenghe Wang  分享 PIK3CA 突变型的大肠直肠癌(CRC)的麸酰胺酸(glutamine)成瘾症状以及其基因体分析及相关临床试验。PIK3CA 能编码p110-α,后者是磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)的催化亚基。麸酰胺酸是癌细胞重要的能量来源,麸酰胺酸透过麸酰胺酶(glutaminase, GLS)催化形成麸胺酸(glutamate),然后再透过麸胺酸丙酮酸转胺酶(glutamate pyruvate transaminase-2, GPT2)催化为 α-酮戊二酸(α-Ketoglutaric acid),最后再正式进入三羧酸(tricarboxylic acid, TCA)循环。PIK3CA 突变会提升麸胺酸丙酮酸转胺酶(glutamate pyruvate transaminase-2, GPT2)表现促进 CRC 癌细胞对麸酰胺酸的吸收能力,使得其“成瘾性地”依赖麸酰胺酸。接着他们透过 GPT2在内多种转胺酶的小分子抑制剂透过胺基氧乙酸(aminooxyacetate),其小鼠肿瘤成长则会被抑制。GPT2 被剔除使得 PIK3CA 突变癌症对 AOA 不敏感,而 AOA 和 5-FU 治疗效果优于各自治疗。此外,GLS 抑制剂 CB-839 结合 5-FU,也能有效抑制 PIK3CA 突变癌细胞生长。接着,在结合 CB-839  capecitabine 治疗恶化实体肿瘤的第一期及第二期临床试验中,显示不错的治疗效果,安全性高,少有3-4级副作用。总结以上,标靶麸酰胺酸代谢药物可望成为 PIK3CA 突变型的大肠直肠癌(CRC)患者的新兴疗法。

Case Western Reserve 大学的 Zhenghe Wang 博士

离子放射治疗与微生物

台北医学大学的吕隆升助理教授表示,离子放射治疗(ionization radiation)会影响肿瘤和人类之间的交互作用,而微生物体也会肿瘤和人类之间的交互作用。因此,他探讨微生物体影响癌症放射治疗的机制与反应。过去研究显示,细菌对于离子放射治疗的耐受度优于哺乳动物细胞。然而,不少接受放射治疗的患者会并发放射性直肠炎(radiation Colitis),直肠粘膜会有糜烂、溃疡或出血,产生如腹痛、腹泻、血便等情形。透过粪便微生物移植能保护小鼠避免放射造成的肠道受伤,因此益生元可望预防放射性直肠炎。透放射治疗也会引起局部组织受伤导致肠胃道菌丛不良(dysbiosis),进而降低患者对放射治疗的敏感度。此外,鼻咽癌患者接受放射治疗后,其口腔粘膜可能会受损,影响口咽 (oropharyngeal)微生物体的组成。他们也发现,第二型麸酰胺酸转胺酶(transglutaminase 2) 与大肠直肠癌患者的放射敏感度有很大的相关性。因此,他们于未来将持续探讨微生物体整合与寄主接受放射治疗的敏感度之间的关系。

台北医学大学的吕隆升助理教授

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