木马屠城抗癌首部曲:皮肤细胞转化成树突细胞

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树突细胞(dendritic cell, DC)如同免疫系统的哨兵一样,能扫描人体的组织中的外来颗粒,例如细菌、病毒或癌细胞,然后吞噬它们,并且将它们分解成更小的片段,即是抗原,并将其呈现在 T 细胞表面。借由此方式,T 细胞能锁定其要搜索并且杀死的外来感染因子和癌细胞。树突细胞主要是由人类骨髓内的造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSC)先分化成骨髓前驱细胞(myeloid precursor cells),骨髓前驱细胞再分化成单核球(monocyte),单核球最后再分化成树突细胞。

转录因子异位表现 使皮肤细胞转变为树突细胞

近日,瑞典隆德大学的研究团队发现了另一个制程树突细胞的方法,他们透过特定的转录因子异位表现(ectopic expression)成功地将小鼠和人类的纤维母细胞(fibroblasts)重新编程为树突细胞,而且该过程快速有效,该研究刊登于《Science Immunology》。

该研究团队先从小鼠皮肤切片中取出纤维母细胞,并且进一步培养数百万个,并且透过 PU.1、IRF8 和 BATF3 蛋白进行编程,将纤维母细胞转化为树突细胞,整个过程只需要 9 天。接着,他们也发现同样的蛋白质作用机制也能诱导人类纤维母细胞转化为树突细胞。再来,他们发现重新编程的树突细胞与天然树突细胞相同,它们皆能有效捕获抗原,并将抗原呈现给 T 细胞,促使 T 细胞发生攻击外来者。他们甚至能通过呈现正确的抗原,将诱导的树突细胞导向特定的标靶。此外,纤维母细胞由患者自己的皮肤产生,若使用重新编程的树突细胞,其生物体排斥的可能性大大降低。

特洛伊木马屠城再现:将重新编程的转录因子注射到肿瘤中

该研究负责人 Filipe Pereira 博士表示:“由于肿瘤经常发生突变而发展成异质实体(heterogeneous entity),使得免疫系统更难以将其辨识为威胁。若从更具创造性的角度来看,我们现在想要进一步研究树突细胞重新编程的过程以开发癌症基因疗法。我们的目标是将重新编程的 PU.1、IRF8 和 BATF3 等三种蛋白直接注射到肿瘤中,迫使其呈现其自身的肿瘤特异性抗原,进而活化 T 细胞来击杀肿瘤细胞。此概念类似于特洛伊木马屠城记。我们将此方法命名为 TrojanDC。”

此外,他们的研究也开启了利用其独特功能特征重新编程其他树突细胞亚型的可能性,更为开发标靶实体肿瘤和血癌的免疫疗法的新策略开辟了一条全新的道路。若未来能有更多研究和临床数据来支持,TrojanDC 可望超越目前的免疫治疗方法。

延伸阅读:2018 ASCO 现场报导(二):癌症免疫治疗时代来临

参考资料:
1. Science Immunology, 2018; 3 (30): eaau4292 DOI:10.1126/sciimmunol.aau4292
2. https://www.lunduniversity.lu.se/article/watch-a-code-for-reprogramming-immune-sentinels

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