乳癌，位居华人女性癌症罹患率第4位，而卵巢癌则排名第8，且具有高致死率。一直以来遗传性乳癌与卵巢癌的研究大多在欧美国家进行，因此亚洲族群的相关数据少之又少，为了填补相关数据的空缺，并了解华人各个肿瘤恶性突变基因的发生率，在2015~2018年期间，华大基因偕同广州中山大学以及丹麦的哥本哈根大学进行一项华人遗传性乳癌/卵巢癌基因检测临床试验，收案数据来自882位华人。
华人常见乳癌基因变异
乳癌突变基因当中最广为人知的便是 BRCA1 以及 BRCA2，但其实还有许多基因的变异也与乳癌息息相关，例如 ATM、BRIP1、CHEK2、RAD50、RAD51C、TP53等，本次临床试验共挑选并检测 21 个突变基因，大致可将其分成以下几类：
一、BRCA 路径中的调控因子
二、高症状表现基因（High Penetrant）
三、林奇氏症候群相关基因（Lynch Syndrome）
本次试验运用次世代定序（NGS）做全外显子的筛检，精细程度上更胜传统所使用的聚合酶连锁反应（Polymerase chain reaction, PCR）或是变性梯度胶体电泳（denaturing gradient gel electrophoresis, DGGE），过往乳癌/卵巢癌基因检测只检测 BRCA1/2 这两个基因，但是 BRCA1/2 基因并没有特定的突变热点（mutation hotspot），采用传统方式检测可能发生伪阴性的结果，改用 NGS 全外显子的筛检将能大幅提升准确程度。
有家族史非癌症者突变率约一成
本次受试者中，有 709 位是罹患乳癌或卵巢癌的患者，以及 173 位是有乳癌或卵巢癌家族史的非癌症患者。研究结果发现，所有受试者中，带有任何一个恶性突变基因的受试者共有 176 位（携带恶性机率 19.95 %），只有罹患乳癌的患者突变率为 11.88 %，只有罹患卵巢癌的患者突变率为 26.81 %，同时患有乳癌及卵巢癌的患者突变率为 57.89 %，有家族史的非癌症患者突变率为 10.98 %。
只有罹患乳癌的患者群体里，其 BRCA1 的突变率为 3.07 %；BRCA2 的突变率为 4.21 %，华人于 BRCA1/2 相较其他国家的 9.3 % ~ 18 %发生率较低，例如非裔美国人 BRCA1 与 BRCA2 的突变率分别为 10 % 与 8 %。除了 BRCA1/2 以外，CHECK2（1.92%）以及 BRIP1（0.77%）为其余两个乳癌患者中较常发生突变的基因。（见表一）
变异特色更凸显华人基因数据库重要性
本次实验中还发现了四个属于华人的创始者突变（founder mutation），这些突变特别出现在华人族群里（注一），在其他种族中非常少见，另外在华人族群里找不到犹太人（Ashkenazi Jewish）及欧洲人的创始者突变基因，由此可知各种族间的基因存在一定程度的差异，更凸显了华人数据库建立的重要性。
试验中值得注意的是 173 位有家族史非癌症患者的恶性基因突变率，这些有家族史的受试者招募标准为：
1. 在一度到二度亲属（注二）内有一位以上发生以下状况：
(1) 45 岁以下罹患乳癌
(2) 罹患卵巢癌
(3) 男性罹患乳癌或胰脏癌
2. 三到四位以上同边近亲罹患任何癌症
在这群有家族史的非癌症患者中，带有突变基因的机率是 10.98%，其中不只有BRCA1（2.89%）与 BRCA2（2.89%）的突变，还有其他 BRIP1、CHEK2、MRE11A、NBN、RAD51C、MLH1 这些基因的突变，虽然发生率不及 1.5%，但这些都是在未来临床照护上不容忽视的部分，当体内带有这些遗传性肿瘤的突变基因，很可能是罹患癌症的高危险群。
这些有家族史、带因的非癌症患者，目前 在临床上有三种预防方式：
1. 预防性乳腺切除或预防性双边输卵管、卵巢切除
2. 预防性化疗，以雌激素拮抗剂 Tamoxifen 为药物首选
3. 早期持续性监测
预防性切除虽可以降低带因者90%的罹癌风险，也可以降低个案对罹癌的焦虑，但是有 70 % 的带因者认为在性关系上发生了改变，且部分医师仍对预防性切除持保留意见。预防性化疗则可能提早出现更年期的症状，并增加静脉血栓的机率。
而早期持续性的监测是相对非侵入性且较为保守的办法，建议可以从20岁开始，每个月乳房自我检查、每六个月交替接受乳腺 X 光摄影检查以及核磁共振显影扫描（MRI）进行早期且持续性监测，而针对卵巢癌相关基因带因者，建议每年进行阴道超音波和 CA125 的抽血指数检查，早期发现与及时治疗将让癌症有更好的预后。
最后，必须强调的是，并非所有乳癌/卵巢癌症患者的子代都会带有恶性突变基因，透过遗传性肿瘤基因检测可以确定自己是否为带因者，确定自己罹患癌症的风险是否真的比一般人高，在人生观上做出调整，也能提前对于长期照护、健康人生更有规划。透过对自我健康的努力，持续关注以早期发现，可望降低癌症对于自我人生的影响。
注一：本篇研究所发现四个华人的创始者突变包含：BRCA1 p.Ile1824AspfsX3、BRCA1 p.Cys328、 BRCA2 p.Thr3033Asnfs*11 以及 BRCA2 p.Gln1037Ter 等。
注二：一度亲属：爸爸妈妈、小孩 / 二度亲属：爷爷奶奶、爸爸妈妈之兄弟姊妹、表与堂兄弟姊妹、姪子姪女
撰文 / YP Liu
审稿 / Thomas Huang、Alma Wu
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