安進（Amgen）在去年的ASCO大會上發表 KRAS 抑製劑的臨床實驗數據轟動一時，Revolution Medicines 則緊追在後，在近期宣布成功募資2.38億美元的資金，推動一系列與 RAS 相關的癌症治療臨床計畫。
RAS基因變異為第一個在人類癌症中被發現的特定遺傳變異，KRAS、HRAS 以及 NRAS等致癌基因變異常見於人類腫瘤細胞中，三者皆屬於 RAS GTPase family的一員，而RAS蛋白質會透過 RAS-RAF-MAPK 訊息傳遞路徑參與包含細胞分化、增生及存活等生理功能的調控，也因此 RAS 基因變異成為助長腫瘤細胞生長的推動力之一。在許多癌症中皆發現 RAS 基因的突變，包含：卵巢癌、膀胱癌、胃癌、白血病、胰腺癌、肺癌、大腸直腸癌以及子宮癌等。
Revolution Medicines 表示目前開發的藥物是以四種 RAS(ON) 突變作為目標的標靶藥物，包含 NRAS-G12C 以及 KRAS-G12C 兩種常見突變。RAS(ON) 是活化態的 RAS 蛋白質，而安進相關的藥物開發研究則是針對非活化態的 KRAS-G12C(OFF)。且不同於安進以及 Mirati Therapeutics 針對 KRAS-G12C 突變的候選藥物，Revolution Medicines 的藥物設計包含了 G12C 以外的 G12 突變以及 G13 突變。
Revolution Medicines 目前的主要產品是與賽諾菲（Sanofi）共同開發的 RMC-4630，透過封鎖 SHP2 蛋白質進而阻擋下游 RAS 的訊息傳遞，該研究計畫從 2018年7月開始，除將 RMC-4630 用於各種腫瘤類型的 1 期臨床試驗外，還有使用 RMC-4630 結合 Exelixis 與Genentech 所開發的 MEK 抑製劑—Cotellic 作為聯合療法的的1b / 2期臨床試驗，預計使用於顯示特定基因組突變的複發/難治性實體腫瘤患者。
除此之外，開發 SOS1 抑制劑也是 Revolution Medicines 的目標之一，由於 SOS1 會促使 RAS 從非活性轉變為活性，並活化下游 mTORC1（mTOR Complex 1）促進細胞生長。因此抑制 SOS1 將能改變一連串的訊息傳遞、恢復腫瘤抑制因子 4EBP1 的活性，達到抑制腫瘤細胞生長的目的。
Revolution Medicines 並不是唯一搶攻 KRAS 市場的後進。 Boehringer Ingelheim 目前亦有 pan-KRAS 抑製劑的臨床試驗進行中，包含單獨測試，以及與諾華（Novartis）的 MEK 抑製劑 Mekinist（trametinib）併用的第一期臨床試驗。默克（Merck）則在先前承諾將提供高達 25 億美元的資金用於研究包含 KRAS 基因在內的幾種小分子標靶藥物，而針對 KRAS 基因的標靶藥物來自Taiho 和 Astex 。在群雄爭霸的 RAS 抑制劑領域，究竟誰會贏得先機？孰勝孰敗值得持續關注！
撰文 / Alma Wu
Reference:
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3128641/
- https://www.mdpi.com/2072-6694/10/1/5/htm
- https://reurl.cc/oDWjb3
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