基因泰克（Genentech）近日公布 Evrysdi（risdiplam） 長達四年追蹤數據，脊隨性肌肉萎縮症 （Spinal Muscular Atrophy, SMA） 患者運動功能維持改善情形，不良反應事件持續減少，可證明長期使用 risdiplam 的有效性與安全性。
核准上市後追蹤，顯示長期使用可避免運動功能退化
追蹤數據源自於 SUNFISH 試驗，該試驗已於 2019 年達成主要療效指標，並於 2020 獲得美國 FDA 核准使用，適用兩個月以上兒童與成人 SMA 患者， 2022 年獲得仿單延伸 （label extension） 核准，使兩個月以下 SMA 嬰兒亦可使用 risdiplam 。
SUNFISH 試驗分為兩個部分，第一部分先以 51 名患者，進行 4 週的劑量探索試驗，第二部分前期試驗為 2 年，有 60 名安慰劑組與 120 名 risdiplam 組患者參與， risdiplam 組依照第一部分結論給予最適劑量。
此外，安慰劑組患者於試驗 1 年後，以盲測方式更換安慰劑為 risdiplam 再服藥 1 年，完成終點評估後，患者可自由選擇繼續加入後期開放標籤試驗，延長觀察有效與安全性。
根據基因泰克發表於 2023 年肌肉失養症協會臨床與科學年會 （Muscular Dystrophy Association Clinical and Scientific Conference） 報告摘要，以 Motor Function Measure （MFM32） 等相關量表評估患者運動功能，比較每年病情變化，發現持續使用 risdiplam ，可穩定保持患者運動功能持續增加，甚至恢復日常活動，包括拾取或移動物品，而與自然史數據相比，未接受治療的患者運動功能則會隨時間衰退。
Risdiplam 最常見的副作用包括頭痛、發燒與上呼吸道感染，在 4 年觀察期間，受試者對 risdiplam 呈現良好耐受性，並且沒有患者因治療相關副作用退出試驗。
增加 SMN 蛋白質，突破 SMA 患者運動功能喪失困境
SMA 是一種隱性遺傳疾病，源於第五號染色體長臂上的第一型運動神經存活基因 （ survival of motor neuron 1, SMN1）變異，使 SMN 蛋白質表達不足，導致患者運動神經元細胞逐漸退化，造成肌肉無力失去正常活動功能，漸進地使患者肌肉萎縮。
研究發現以補充 SMN 蛋白質療法，可以挽救患者逐漸喪失的運動能力。美國 FDA 目前共通過三種治療 SMA 藥物，分別是 onasemnogene abeparvovec（Novartis） 、 nusinersen（Biogen） 與 risdiplam 。
Onasemnogene abeparvovec 以腺病毒載體，直接使患者高度表達 SMN1 蛋白質，另外兩種藥物 nusinersen 與 risdiplam 是利用患者仍正常的 SMN2 基因，透過阻斷 SMN2 前信使 RNA （pre-mRNA） 在第七外顯子的剪切效應，藉此增加患者體內 SMN 蛋白質。
Nusinersen 是反義寡核甘酸衍生藥 （antisense oligonucleotides, ASO） ，結合在SMN2 第七外顯子 5´ 端序列阻止剪切作用，需每四個月以脊隨鞘內注射給藥（intrathecal administration）維持療效。
Risdiplam 屬於 SMN-C 類化學分子，因此適合口服方式給藥，該類藥物干擾第七內外顯子區域的剪切相關蛋白質與 RNA 結合作用，可有效增加 SMN 蛋白質表達量。
參考資料：
1. https://www.gene.com/media/press-releases/14985/2023-03-19/new-four-year-data-for-genentechs-evrysd
2. https://www.mdaconference.org/abstract-library/sunfish-parts-1-and-2-4-year-efficacy-and-safety-data-of-risdiplam-in-types-2-and-3-sma/
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02908685
4. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2009965
5. https://www.nature.com/articles/s41598-020-74346-9
6. https://www.nature.com/articles/d42859-019-00090-4
7. https://www.nature.com/articles/s41467-017-01559-4
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