基因泰克（Genentech）近日公布 Evrysdi（risdiplam） 长达四年追踪数据，脊随性肌肉萎缩症 （Spinal Muscular Atrophy, SMA） 患者运动功能维持改善情形，不良反应事件持续减少，可证明长期使用 risdiplam 的有效性与安全性。
核准上市后追踪，显示长期使用可避免运动功能退化
追踪数据源自于 SUNFISH 试验，该试验已于 2019 年达成主要疗效指标，并于 2020 获得美国 FDA 核准使用，适用两个月以上儿童与成人 SMA 患者， 2022 年获得仿单延伸 （label extension） 核准，使两个月以下 SMA 婴儿亦可使用 risdiplam 。
SUNFISH 试验分为两个部分，第一部分先以 51 名患者，进行 4 周的剂量探索试验，第二部分前期试验为 2 年，有 60 名安慰剂组与 120 名 risdiplam 组患者参与， risdiplam 组依照第一部分结论给予最适剂量。
此外，安慰剂组患者于试验 1 年后，以盲测方式更换安慰剂为 risdiplam 再服药 1 年，完成终点评估后，患者可自由选择继续加入后期开放标签试验，延长观察有效与安全性。
根据基因泰克发表于 2023 年肌肉失养症协会临床与科学年会 （Muscular Dystrophy Association Clinical and Scientific Conference） 报告摘要，以 Motor Function Measure （MFM32） 等相关量表评估患者运动功能，比较每年病情变化，发现持续使用 risdiplam ，可稳定保持患者运动功能持续增加，甚至恢复日常活动，包括拾取或移动物品，而与自然史数据相比，未接受治疗的患者运动功能则会随时间衰退。
Risdiplam 最常见的副作用包括头痛、发烧与上呼吸道感染，在 4 年观察期间，受试者对 risdiplam 呈现良好耐受性，并且没有患者因治疗相关副作用退出试验。
增加 SMN 蛋白质，突破 SMA 患者运动功能丧失困境
SMA 是一种隐性遗传疾病，源于第五号染色体长臂上的第一型运动神经存活基因 （ survival of motor neuron 1, SMN1）变异，使 SMN 蛋白质表达不足，导致患者运动神经元细胞逐渐退化，造成肌肉无力失去正常活动功能，渐进地使患者肌肉萎缩。
研究发现以补充 SMN 蛋白质疗法，可以挽救患者逐渐丧失的运动能力。美国 FDA 目前共通过三种治疗 SMA 药物，分别是 onasemnogene abeparvovec（Novartis） 、 nusinersen（Biogen） 与 risdiplam 。
Onasemnogene abeparvovec 以腺病毒载体，直接使患者高度表达 SMN1 蛋白质，另外两种药物 nusinersen 与 risdiplam 是利用患者仍正常的 SMN2 基因，透过阻断 SMN2 前信使 RNA （pre-mRNA） 在第七外显子的剪切效应，借此增加患者体内 SMN 蛋白质。
Nusinersen 是反义寡核甘酸衍生药 （antisense oligonucleotides, ASO） ，结合在SMN2 第七外显子 5´ 端序列阻止剪切作用，需每四个月以脊随鞘内注射给药（intrathecal administration）维持疗效。
Risdiplam 属于 SMN-C 类化学分子，因此适合口服方式给药，该类药物干扰第七内外显子区域的剪切相关蛋白质与 RNA 结合作用，可有效增加 SMN 蛋白质表达量。
参考资料：
1. https://www.gene.com/media/press-releases/14985/2023-03-19/new-four-year-data-for-genentechs-evrysd
2. https://www.mdaconference.org/abstract-library/sunfish-parts-1-and-2-4-year-efficacy-and-safety-data-of-risdiplam-in-types-2-and-3-sma/
3. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02908685
4. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2009965
5. https://www.nature.com/articles/s41598-020-74346-9
6. https://www.nature.com/articles/d42859-019-00090-4
7. https://www.nature.com/articles/s41467-017-01559-4
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