RNA 药物对抗疾病！2021 持续闪耀！

随着生物学、生物资讯学、分离科学和奈米技术等领域进步，使得 RNA 药物开发也大幅进展。相较于小分子药物和重组蛋白，RNA 药物能更快速改变 mRNA序列，以进行个人化治疗或因应病原体突变的能力。

现有的 RNA 药物包含反义寡核甘酸（antisense oligonucleotide, ASO）、小片段干扰 RNA（small interfering RNA, siRNA）、核酸适体（aptamers）。

一、反义寡核甘酸（ASO）

1. 化学修饰提升疗效和降低脱靶稳定性

已知研究，以磷酸二酯主链的 ASO（也称为未修饰的ASO）被用于标靶RNA。但是，由于磷酸二酯键的存在，未修饰的 ASO 易受核酸酶降解的影响。另外，由于未修饰的 ASO 尺寸太大和电荷，使它们被动扩散到细胞的能力受到限制。因此，科学家致力研究新一代化学修饰的ASO，以提高其功效、酶稳定性，并降低免疫反应和脱靶毒性。

2. 已上市 ASO

美 FDA 核准全球第一个 ASO 药物Vitravene（fomivirsen）上市，该药可治疗爱滋病患者的巨细胞病毒视网膜炎（cytomegalovirus retinitis, CMV retinitis）。它与特定 mRNA（IE2）的结合可以抑制 CMV 部分蛋白表现，进而抑制 CMV 的复制。2013 年，第二个 ASO，Kynamro（mipomersen sodium）获 FDA 核准上市，用于治疗同合子家族性高胆固醇血症。2016年，Exondys 51（eteplirsen）和 Spinraza（nusinersen）2 个 ASO 药物获得 FDA 核准。2018 年，Tegsedi （inotersen）获 FDA 核准。2019 年，Waylivra（volanesorsen）获 EMA 有条件核准，Vyondys 53（golodirsen）获 FDA 核准。另外，有个特例，Milasen 迅速被开发且获 FDA 核准治疗巴登氏症（罕见的致命神经退行性疾病）。

3. 临床阶段

随着上述 ASO 成功上市，使得生技厂商和研究单位都积极开发新型的 ASO，在此，我们也整理正在临床试验的潜力 ASO。

第一期临床试验

第二期临床试验

第三期临床试验

二、小片段干扰 RNA（siRNA）

siRNA 为目前 RNA 疗法研究的热门领域之一，其透过 RISC 诱导基因沉默的发生，以及递送系统技术的发展，促进了 siRNA 药物的发展，目前已有 4 个siRNA 药物获得上市，不少临床试验也正在进行中。

1. 已核准上市 siRNA 药物

相较于 ASO 已有多种药物上市，在开发 siRNA 药物过程中，却遇到了许多困难，siRNA 未被传递到正确位置时，会出现不可预知的危险副作用，甚至在动物实验中并没有发现副作用，而在临床试验发生。直到 2018 年 8 月，Onpattro（patisiran）成为第一个获得 FDA 核准的 siRNA 药物，用于治疗成年患者遗传性转甲状腺素介导的类淀粉变性（hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR）引起的多发性神经病变（polyneuropathy）。

第二个 siRNA 药物 Givlaari（givosiran）于 2019 年 11 月获得FDA 核准，用于治疗成人急性肝性紫质症（acute hepatic porphyria, AHP）。

2020 年 11 月，FDA 也核准 Oxlumo（lumasiran）用于治疗第一型原发性高草酸尿症。2020 年 12 月，FDA 再核准 Leqvio（inclisiran）用于治疗高胆固醇血症、混合性血脂异常。

2. 临床阶段

递送技术的进步，也使得许多 siRNA 新药被开发出来，有一些已通过临床前研究，并进行临床试验，在此我们整理几项临床试验，给读者参考。

第一期临床试验

第二期临床试验

第三期临床试验

三、适体（Aptamer）

与 ASO、siRNA 作用原理不同，适体是透过其 3D 结构与其配体蛋白质结合，进而对蛋白质的功能进行调节，为单股结构，其特异性和亲和力可以到与单株抗体达类似的效果，且具有免疫原性低、生产成本低、高温稳定性等优势。

1. 已上市适体

目前市场上第一款也是唯一获得 FDA 核准的适体药物为 Macugen（pegaptanib），它能标靶 VEGF，用于治疗新生血管型老年性黄斑部病变。该药于 2004 年获得FDA的核准，目前由 Pfizer 和 Eyetech 销售。

2. 临床阶段

ASO、siRNA、aptamers 为生医闪耀之星

由上述结果得知，ASO、siRNA、aptamers 被应用于治疗多种罕见疾病、心脏与代谢性疾病、肝脏疾病、自体免疫性疾病等领域。许多极具潜力的新药也正在临床试验中。相较于小分子药物和蛋白质药物，这些 RNA 药物制造起来相对简单，具成本效益，且能标靶先前无法靶向的途径。相信不久的将来，RNA 药物不仅改变现有疗法的标准，也将进一步推进个人化医疗的进展。

参考资料：
1. J Clin Med. 2020 Jun; 9(6): 2004. doi: 10.3390/jcm9062004
2. Front Bioeng Biotechnol. 2021 Mar 18;9:628137. doi: 10.3389/fbioe.2021.628137.
3. Pharmaceutics. 2020 Jul; 12(7): 646.