自然 RNA 修饰,基因检测的新兴潜力股!专访中研院庄树谆研究员

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2018 年生物学家透过 CRISPR 编辑 DNA 技术,创造出全球首对免疫爱滋病的基因编辑双胞胎,引起世界对于 CRISPR 高度关注,也再度挑起基因编辑技术应用于人体的医疗、道德论战。

事实上,“基因编辑”一词不只涵盖人工技术面向,在天然的细胞中本身就自带有编辑、修饰基因序列的功能,其中 RNA 编辑机制更可能补偿基因突变所造成的有害效应,扮演着安全守门员的角色。究竟人体自然 RNA 编辑如何守护遗传物质的稳定性?这项功能又与人类群体演化动力、个体疾病有什么关系?

要解释 RNA 编辑的功能,难以避开“基因”与“演化”这两个重要的生命科学议题。中研院基因体研究中心的庄树谆研究员,从资讯科学跨足生命科学领域,正是国内少数利用大数据分析工具从事基因体演化研究的学者,他的跨界研究更是揭开人体自然 RNA 编辑在临床治疗的丰富潜力。

精彩回顾:RNA 编辑技术发展史(基因线上国际版)

资讯科学与生命科学结合的有力研究工具

说起与“生命科学”的接触,从小在嘉义朴子长大的庄研究员可以说是从小浸淫在大自然的生命现象中。因为热衷数理缜密的逻辑推演,庄研究员在博士班以前受的专业训练都与资讯科学相关。直到进入中研院生医所担任博士后研究员,才辗转正式踏入“生命科学”知识领域。

“那时的想法是,既然要从事研究工作就选择一个自己喜欢的议题,而且未知性很高的领域发展。我在资讯领域上的训练,特别是有别于生命科学的思考模式,往往可以激发出一些特别的想法。”

回忆当时转换研究跑道的历程,庄研究员除了表现出打破既有知识疆界的热情,更特别感谢当初引领他进入分子演化世界的李文雄院士(现职中研院生物多样性研究中心特聘研究员),以及陈丰奇博士(现职国卫院群体健康科学研究所副所长),他们对庄树谆研究员往后在基因体与演化研究的影响甚深。

演化分析发现 A-to-I RNA 编辑机制,可维持遗传物质稳定性

回到最基础的生命科学知识,任何上过生物课的人都听过遗传中心法则(central dogma):DNA 转录成 RNA,RNA 再成为转译蛋白质。有趣的是,这条“铁律”也框架了大部分人对于遗传物质从上游 DNA 到下游 RNA 的直觉认知。庄研究员反其道而行,从演化的角度切入解释 RNA 编辑如何补偿因“上游”DNA 突变所造成的有害影响。

人体最大宗的自然 RNA 编辑,是在 ADAR (adenosine deaminase act on double-stranded RNA)蛋白作用之下,催化 RNA 序列的 A(adenosine,腺苷酸)被置换成 I(Inosine,肌苷),此类事件被称为 A-to-I RNA 编辑,占 RNA 编辑事件 90% 以上,也因为 I 在转译的过程中会被视为 G (Guanosine,鸟苷),所以 A-to-I RNA 编辑也常被称为 A-to-G RNA 编辑。

透过大数据与演化分析,庄研究员比对近 500 位人类个体的基因序列,发现 RNA 编辑机制与 DNA 突变危害程度有密切的关联:当 DNA 的 A→G 突变对生物体有害,A-to-G RNA编辑的发生率也跟着降低;反之若 DNA 的 G→A 突变会造成危害,生物体便在 RNA 层次提高 A-to-G 编辑的发生率,使 A 修改为 G,达到补偿 DNA 序列因突变为 A 所造成的影响。

“相对于 DNA 上的突变,RNA 编辑事件比较有弹性,A-to-G RNA 编辑事件的发生率是变动的,受到调控的,并不会去影响到 DNA 这个模板。”庄研究员点出 RNA 编辑与 DNA 突变之间动态调节的特性。

那么,当 RNA 编辑调节失灵呢?

横跨 RNA 编辑与神经发育的关键机制

过往研究已经发现 RNA 编辑机制和许多神经疾病有关,ADAR 蛋白更是同时扮演调控 RNA 编辑和神经发育的角色。例如幼儿癫痫重积状态(status epilepticus)即因为 GRIA2 基因异常的 RNA 编辑,使得转译后蛋白质功能受损、钙离子的通透性改变所导致。神经退化性疾病阿兹海默症也与 ADAR 功能有关,已知阿兹海默病患脑内海马回的 ADAR2 蛋白对 GluA2 编辑程度偏低。

对神经发育相关的疾病如自闭症和思觉失调症来说,目前国际间几个大型合作计画,已找到许多在患者大脑异常的 RNA 编辑事件,研究这些事件的分子调控机制,有助于了解这些复杂疾病的病发成因。

庄研究员目前的研究着眼于神经发育相关疾病,探讨 RNA 编辑与各种 RNA 层次上的转录事件在这些复杂疾病上的交互调控机制。这些转录事件包括环状 RNA,例如他在 2020 年发表的研究,建立了自闭症患者脑内环状 RNA(circular RNA, circRNA)的基因调控网络图谱。

这项研究透过大数据筛选标定出 60 个在自闭症患者大脑皮质中异常的环状 RNA,并探讨这些环状 RNA 的下游调控路径,结果建构出高达 8170 个与自闭症相关环状 RNA、微 RNA、信使 RNA(circRNA-microRNA-mRNA)的调控网络。自此不仅揭开自闭症风险基因与 RNA 调控的关系,更是全球首度系统性分析自闭症患者环状 RNA 的里程碑。

庄树谆研究员(前排右2)研究团队

基因检测与精准医疗新蓝海:RNA 编辑

相较直接修饰 DNA 造成的永久更动,RNA 编辑机制相对弹性,加上其许多编辑位点与疾病成因密切相关的双重特性,庄树谆研究员指出 RNA 编辑可作为将来基因治疗工具的大好前景。A-to-G RNA 编辑机制发生的位点,也可以作为反映疾病状态的生物标记(biomarker)。

相较现行主流基因检测多着眼于 DNA 突变现象,但 DNA 突变可能又会在 RNA 层次被补偿回来,若能妥善运用以 RNA 为生物标记的基因筛检策略,在疾病预测、后续用药评估都将更切合个人精准医疗的发展趋势。

从演化的结果来看,RNA 编辑可以防止 DNA 突变造成的不良效应,扮演物种演化的一道安全机制,面对各式各样非单一因素 (如遗传或环境等) 足以解释的复杂疾病,RNA 检测与治疗技术更有着仍未被完全开发的潜能。对于 RNA 编辑在临床应用的发展庄树谆研究员深具信心,“相信这个研究方向将会是在未来基因治疗上的一道曙光。”

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